BOSULIF ,博舒替尼,Bosutinib ,波舒替尼,伯舒替尼,泊舒替尼说明书

一、简介

博舒替尼用于治疗已经接受一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(治疗慢性粒细胞白血病的药物，其作用方式与博舒替尼相似)治疗的患者的慢性粒细胞白血病三个阶段，称为“慢性期”、“加速期”和“急变期”，以及当达沙替尼、伊马替尼和尼罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对其不适用时；博舒替尼也用于治疗处于慢性粒细胞白血病“慢性期”的新诊断患者。
博舒替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。虽然它能够抑制几种酪氨酸激酶，如Src、Lyn和Hck，但它的主要靶点是Bcr-Abl激酶。白血病细胞中Src和Bcr-Abl酪氨酸激酶参与刺激细胞不受控制地分裂。通过阻断它们的作用，博舒替尼有助于控制细胞分裂，从而控制慢性粒细胞白血病细胞的生长和扩散。

二、说明书

名称：BOSULIF ,博舒替尼,Bosutinib ,波舒替尼,伯舒替尼,泊舒替尼

规格：100 mg*112、500mg*28、500mg*28、100mg*28

药品名：bosutinib

　　商品名：BOSULIF

　　别名：博舒替尼、伯舒替尼、博苏替尼、伯苏替尼

　　药效学：

　　药物治疗学分组：蛋白激酶抑制剂，ATC编码：L01XE06

　　博舒替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。博舒替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

　　体外研究中，博舒替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，博舒替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，博舒替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。

　　在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，博舒替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

　　药物过量：

　　临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于博舒替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。

　　动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

　　剂型/给药途径:

　　Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为博舒替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。

　　禁忌

　　对博舒替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品

　　药物性状：

　　本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

　　特殊人群

　　基于一项单剂量药代动力学研究的结果，轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量（见【用法用量】和【药理毒理】“药效学特点”）。但是本品应慎用于肝功能损害的患者（见【用法用量】）。

　　妊娠

　　目前尚无充分的博舒替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理毒理】）。博舒替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。

　　非临床研究中，在低于在人体内进行博舒替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的博舒替尼最低检测剂量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng·hr/mL（0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人类AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨体），水肿和小肝。 哺乳

　　目前有关博舒替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关博舒替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。

　　不良反应

　　最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。

　　骨髓抑制：

　　博舒替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ ALL患者中，这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数，随后每月一次，或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停用博舒替尼或降低剂量即可（见【用法用量】和【不良反应】）。

　　在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受70mg，每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治疗的患者更为常见。

　　出血相关事件：

　　在所有临床研究中，重度中枢神经系统（CNS）出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果，其中6个病例均与通用毒性标准（CTC）的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症（见【不良反应】）。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。

　　服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中，如果患者的血小板计数]50,000-75,000/mm3]，那么允许本品与抗凝剂、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药（NSAID）同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎。

　　体液潴留：

　　博舒替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中，3级或4级体液潴留的发生率为10%，其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均[1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状（例如呼吸困难或干咳）的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中，每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组（见【不良反应】）。

　　QT间期延长：

　　体外数据表明，博舒替尼有可能会延长心室复极（QT间期）（见【药理毒理】“临床前安全性数据”）。在II期临床试验中接受博舒替尼治疗的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc间期（QTcF）自基线的平均改变为4-6msec；所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均[7msec（见【不良反应】）。在临床试验中接受博舒替尼的2,182例患者中，14例（<1%）患者报告了qtc延长的不良反应。21例（≤1%）患者的qtcf>500msec。博舒替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性QT延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予博舒替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

　　具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。

　　充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

　　接受博舒替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应，其中包括1.6%的患者报告心肌病、充血性心力衰竭、舒张功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。

　　乳糖

　　100mg日剂量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日剂量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

　　对驾驶和操作机器能力的影响

　　尚未进行研究来评价博舒替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受博舒替尼治疗期间可能会出现一些不良反应，例如眩晕或视力模糊。因此，推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。

　　药物的相互作用

　　博舒替尼是细胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制剂。因此，当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的药物同时使用时，有可能会出现相互作用（见【药物相互作用】）。

　　博舒替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加博舒替尼的暴露。因此，在接受博舒替尼治疗的患者中，不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂（见【药物相互作用】）。

　　博舒替尼与可以诱导CYP3A4的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂，也称为圣约翰草）同时使用可大大降低博舒替尼的暴露，这可能会增加治疗失败的风险。因此，接受博舒替尼治疗的患者，应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用（见【药物相互作用】）。

　　博舒替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此，当博舒替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺、双氢麦角胺）（见【药物相互作用】）。

博舒替尼与组胺-2（H2）拮抗剂（例如法莫替丁）、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低博舒替尼的暴露。因此，不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与博舒替尼前至少2小时，或2小时后给药（见【药物相互作用】）。

三、疗效

2017年12月19日，美国食品药品监督管理局FDA加速批准博舒替尼用于治疗新诊断的慢性期(CP)费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)患者。
该批准是基于一项开放、随机、多中心试验的数据，该试验涉及487名Ph+新诊断慢性粒细胞白血病患者，这些患者被随机分配接受博舒替尼每日一次400 mg或伊马替尼每日一次400 mg。主要疗效结果指标是12个月时的主要分子反应(MMR )。
试验结果显示，12个月时，博舒替尼组的MMR为47.2% (95% CI: 40.9，53.4)，伊马替尼组的MMR为36.9% (95% CI: 30.8，43.0)(p = 0.0200)。
新诊断的CML患者(发病率≥20%)最常见的不良反应是腹泻、恶心、血小板减少、皮疹、丙氨酸转氨酶升高、腹痛和天冬氨酸转氨酶升高。

四、副作用

博舒替尼可能会导致以下不良反应：腿部肿胀、胃痛、腹泻、皮疹、头痛、恶心、呕吐、咳嗽、疲劳、发烧以及肌肉和关节痛。
博舒替尼还可能会导致红细胞、白细胞和血小板水平下降。
红细胞将氧气输送到身体各处，红细胞水平的下降可能会让患者感到疲惫不堪；
白细胞帮助身体抵抗感染。白细胞水平下降可能会使患者面临更高的感染风险，如咳嗽、感冒和流感等。如果这些感染症状长期没有消失，需告知医生；
血小板有助于血液凝结。如果出现任何不寻常的瘀伤(大面积瘀伤或多处瘀伤)或需要很长时间才能停止的出血(例如，使用牙线或刷牙时出血过多)，请告知医生。
有些不良反应可能很严重，尽管它们并不常见。如果出现皮疹，伴有皮肤脱皮或嘴唇、口腔或眼睛起泡，并伴有发烧，请迅速告知医生。

五、用药方法

博舒替尼的推荐给药剂量为：每日一次，每次口服500毫克。如果在第8周或第12周未分别达到完全的血液学或细胞遗传学反应，则对于未出现3级或更严重不良反应的患者，可将初始剂量(每日500 mg)增加至每日600 mg。
博舒替尼需随餐服用，尽量每天在同一时间服用；用一杯水将药片整个吞下，不要压碎或咀嚼药片；如果在服用博舒替尼后不久呕吐，不要再服用其他剂量，等到下次预定服药时间再服药；如果漏服了一剂博舒替尼，请跳过漏服的剂量，回到常规服药时间表，不要服用加倍剂量的药物；博舒替尼必须定期服用才会有效，即使感觉好些了，也要继续服用这种药，除非有医生的指示，否则不要停止服用。

六、注意事项

基于可能出现的不良反应做出的预防措施，接受博舒替尼治疗时应注意以下事项：
1. 胃肠毒性。可能会出现恶心、呕吐和腹泻。腹泻发作的中位时间为2天；在临床试验中，每次发作的平均持续时间为1天。每位患者腹泻发作的中位次数为3次。
如果出现胃肠道毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停止治疗。
2. 骨髓抑制。报告了血细胞减少症(如中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症)。
如果出现骨髓抑制，可能需要暂时中断、减少剂量或停止治疗。在治疗的第一个月，每周进行一次全血细胞计数，之后每月(或根据临床指征)进行一次。
3. 肝毒性。据报告，ALT或AST升高通常发生在治疗早期，平均持续时间为21天。
在治疗的前3个月，每月监测肝功能测试，然后根据临床指征进行监测。如果出现ALT或AST升高，建议进行更频繁的监测。
如果出现肝毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停止治疗。
4. 液体潴留。可能会出现液体潴留的风险(例如，胸腔积液、心包积液、肺水肿、外周水肿)。
使用当前的护理标准监控和管理患者。可能需要暂时中断、减少剂量或停止治疗。
5. 胎儿/新生儿发病率和死亡率
使用博舒替尼可能会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用或如果患者怀孕，告知潜在的胎儿危害。
6. 与CYP3A抑制剂和诱导剂的相互作用
与中度或强效CYP3A抑制剂(如酮康唑)合用可能会显著增加博舒替尼的全身暴露量。避免与中度或强效CYP3A抑制剂同时使用。
与中度或强效CYP3A诱导剂(如利福平)合用可显著减少博舒替尼的全身暴露。避免与中度或强效CYP3A诱导剂合用。

七、耐药处理

患者使用博舒替尼也可能会产生耐药，由于每个患者的体质以及病情进展不同,所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同,当患者出现耐药现象时,应第一时间向相关医生咨询,更改或更换治疗方案。

八、价格

据了解，博舒替尼美国版原研药规格为100mg*30片/瓶售价约为一万多人民币，而规格为500mg*30片/瓶售价高达四万多人民币。博舒替尼的推荐给药剂量为每日一次，每次口服500毫克，那一个月的治疗费用就要四万多。而且博舒替尼必须长期服用才会有效，因此其昂贵的费用让很多患者都无法承担。
由于汇率是在不断波动的，所以具体价格也是不确定的，会根据汇率不断变化。