施达赛,Sprycel ,Dasatinib ,达沙替尼说明书

一、简介

达沙替尼Dasatinib是一种激酶抑制剂，用于治疗新诊断的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓性白血病(CML)慢性期成人。患有慢性、加速或骨髓或淋巴母细胞期Ph+ CML的成人，对先前的治疗(包括伊马替尼)有耐药性或不耐受性。患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的成人，对既往治疗有抵抗或不耐受。慢性期Ph+ CML的1岁及以上儿童患者。新诊断为Ph+ ALL并接受化疗的1岁及以上儿童患者。
达沙替尼Dasatinib是一种激酶抑制剂。达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，一水合物。分子式是 C22H26ClN7O2S • H2O，这对应于506.02的分子量(一水合物)。无水游离碱的分子量为488.01。
达沙替尼为白色至类白色粉末。该原料药不溶于水，微溶于乙醇和甲醇。达沙替尼Dasatinib片剂为白色至类白色双凸薄膜衣片，含有达沙替尼和以下非活性成分:乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。片剂包衣由羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇组成。

二、说明书

名称：施达赛,Sprycel ,Dasatinib ,达沙替尼

规格：50mg*60片，70mg*60片

药品名称：

通用名称： 达沙替尼片

商品名称： 施达赛 SPRYCEL

英文名称： Dasatinib Tablets

汉语拼音： Da Sha Ti Ni Pian
 

成份：本品主要成份为达沙替尼，化学名称为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。化学结构式：分子式：C22H26ClN7O2S·H2O；分子量：488.01（无水游离基） 506.02（一水合物）

性状：20mg:本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。50mg:本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。70mg:本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。100mg:本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
 

适应症：本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

规格：（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg

用法用量：应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。Ph+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服。片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）后停止治疗的影响进行研究。为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。剂量递增：在成年Ph+ CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg，每日2次。不良反应发生时的剂量调整：骨髓抑制：在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制（如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天）的可使用造血生长因子。非血液学不良反应：如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者（见【注意事项】和【药代动力学】）。肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验（试验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。不良反应：国外安全性数据下列数据为临床试验中2,182例患者对本品的暴露情况的总结（起始剂量为100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴随至少24个月的随访期）。在接受本品治疗的2,182例患者中，25%患者的年龄≥65岁，5%患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月（范围为0.03至36个月）。大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒变CML患者中有15%，急淋变CML患者中有8%，Ph+ ALL患者中有8%由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受100mg，每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受70mg，每日2次治疗的患者（分别为10%和16%）；接受100mg，每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。接受140mg，每日1次治疗的进展期CML和Ph+ ALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性；这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。最常见的不良反应包括体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10%。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均<1%。1%患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察（见【注意事项】）。服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件（从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血）（见【注意事项】）。重度CNS出血的发生率<1%。有8例患者为致死性，其中6例与CTC 4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响（见【注意事项】）。本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更为常见（见【注意事项】）。临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。在本品临床试验的患者中报告了下列不良反应（实验室检查结果异常除外）（见表2）。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。a 包括大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、珠网膜下出血、硬膜下血肿和硬膜下出血。b 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。c 不包括胃肠道出血和CNS出血；这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。d 包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激和水泡性荨麻疹。e 包括耳部肿胀、结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、生殖器肿胀、重力性水肿、唇肿、局部水肿、黄斑水肿、生殖器水肿、口腔水肿、外周水肿、眼眶水肿、阴茎水肿、眶周水肿、凹陷性水肿、阴囊水肿、面肿和舌水肿。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究（中位的治疗持续时间为23个月）中，接受本品100mg，每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品70mg，每日2次治疗的患者（表3a）。

处置注意事项：本品含有一个片芯，外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而，若药片被不小心压碎或破裂，卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理毒理】）。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。非临床研究中，在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng?hr/mL（0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC）和44 ng?hr/mL（0.1倍于人类AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨体），水肿和小肝。哺乳目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。生殖力达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。儿童用药：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。老年用药：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。药物相互作用：可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平（强效CYP3A4诱导剂），连续给药8天后，达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草）可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此，不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中，应当使用其它酶诱导作用较低的药物。组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂：长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂（例如法莫替丁和奥美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中，在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中，应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂（见【注意事项】）。

抗酸药：非临床数据证实，达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中，氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时，未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此，抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用（见【注意事项】）。血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中，单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一种CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此，当达沙替尼与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺，双氢麦角胺）（见【注意事项】）。体外研究数据表明，达沙替尼具有与CYP2C8底物（如格列酮类）相互作用的潜在风险。

药物过量：

临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

贮藏：30℃以下保存。

包装：HDPE塑料瓶包装；铝/铝泡罩包装。

有效期：36个月

生产企业：Bristol-Myers Squibb Company

三、疗效

在97名慢性期CML患者的两项儿科研究中评估了SPRYCEL在儿科患者中的疗效。在两项儿科研究——一项开放标签、非随机剂量范围试验(NCT00306202)和一项开放标签、非随机、单组试验(NCT00777036)中治疗的97名慢性期CML患者中，51名患者(仅来自单组试验)新诊断为慢性期CML，46名患者(17名来自剂量范围试验，29名来自单组试验)对之前的伊马替尼治疗有耐药性或不耐受。97名儿童患者中有91名接受了60 mg/m的舒普生片治疗2每日一次(高BSA患者每日一次最大剂量为100 mg)。对患者进行治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
46例伊马替尼耐药或不耐受患者的基线人口统计学特征为:中位年龄13.5岁(2-20岁)，78.3%为白人，15.2%为亚裔，4.4%为黑人，2.2%为其他人种，52%为女性。51名新诊断患者的基线特征为:中位年龄12.8岁(范围1.9至17.8岁)，60.8%为白人，31.4%为亚裔，5.9%为黑人，2%为其他人种，49%为女性。
伊马替尼耐药或不耐受患者的中位随访时间为5.2年(范围0.5至9.3年)，新诊断患者的中位随访时间为4.5年(范围1.3至6.4年)。

四、副作用

达沙替尼Dasatinib首先可能会出现过敏的迹象：荨麻疹呼吸困难、面部或喉咙肿胀或者严重的皮肤反应(发烧，喉咙痛，眼睛灼痛，皮肤疼痛，发红或发紫皮疹扩散并导致起泡和脱皮)。
达沙替尼Dasatinib可能会引起严重的副作用严重进行中恶心,呕吐，或者腹泻；严重头痛、极度疲劳、肌肉或关节痛；呼吸时疼痛，气短(尤其是躺下时)；肿胀，体重迅速增加；胸痛、剧烈心跳或胸部颤动；容易擦伤、异常出血(鼻子、嘴、阴道或直肠)、皮肤下出现紫色或红色斑点；其他出血迹象-尿血，血便或柏油便，咳血或者像咖啡渣一样的呕吐物，混乱，头痛、言语方面的问题；血细胞计数低-发烧、发冷、疲劳、流感样症状、口腔溃疡、皮肤溃疡、皮肤苍白、冰冷的手和脚，感觉头晕；或者肿瘤细胞分解的迹象-肌肉痉挛、恶心、呕吐、虚弱、肿胀、气短或癫痫发作。
达沙替尼Dasatinib常见的副作用可能包括：恶心、腹泻、胃痛；头痛、肌肉疼痛、手或脚疼痛；呼吸问题；皮疹；或者乏力。

五、用药方法

慢性髓细胞样白血病：适用于新诊断为慢性期费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)的成人。服药方法开始100毫克PO qDay日(早上或晚上)。如果反应不充分，可增加至140毫克/天。
高级CML：适用于对先前治疗(包括伊马替尼)有耐药性或不耐受性的慢性期、加速期或髓系或淋巴母细胞期Ph+ CML的治疗。开始每日口服140毫克。如果反应不充分，可增加至每日180毫克。
急性成淋巴细胞性白血病适用于费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL ),对既往治疗有耐药性或不耐受性，开始每日口服140毫克。如果反应不充分，可增加至每日180毫克。
剂量调整：
肝脏损伤：轻度至中度(儿童普格A级至B级)：无需调整剂量；重度(Child Pugh C)：与肝功能正常的受试者相比，平均Cmax降低43%，平均AUC降低28%。
胃酸减少剂：不要将H2拮抗剂或质子泵抑制剂与达沙替尼合用；考虑用抗酸剂代替H2拮抗剂或质子泵抑制剂：至少在达沙替尼给药前2小时或给药后2小时服用抗酸剂。避免同时服用达沙替尼和抗酸剂。
避免使用：如果与强CYP3A4诱导剂合用不可避免，考虑增加达沙替尼剂量并监测毒性
伴随强CYP3A4抑制剂。
如果必须同时服用强效CYP3A4抑制剂，建议调整剂量：目前每天口服140毫克的患者:减少至每天口服40毫克；目前每日口服100毫克的患者:减少至每日口服20毫克；目前每日口服70毫克的患者:减少至每日口服20毫克；目前每日口服40或60 mg的患者:暂停治疗，直到停用抑制剂。
如果在减少剂量后不能耐受治疗，要么停用强效CYP3A4抑制剂，要么中断达沙替尼直至停用抑制剂；停用抑制剂后，在增加达沙替尼剂量前，允许约1周的洗脱期。
中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整。

六、注意事项

骨髓抑制和出血事件：可能会出现严重的血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血。如果与抑制血小板功能的药物或抗凝剂同时使用，请谨慎使用。定期监测全血细胞计数。如有指示，输血并中断SPRYCEL。
液体滞留：液体潴留，有时很严重，包括胸腔积液。通过支持性护理措施和/或剂量调整进行管理。
心血管毒性：监测患者的体征或症状，并进行适当治疗。
肺动脉高压(PAH)：SPRYCEL可能会增加发生PAH的风险，这种风险在停药后是可逆的。考虑基线风险，并在治疗期间评估患者的PAH体征和症状。如果PAH被确认，停止SPRYCEL。
QT延长：患有或可能患有QT间期延长的患者慎用SPRYCEL。
严重的皮肤反应：已经报告了严重的皮肤粘膜皮肤病学反应的个别病例。
肿瘤溶解综合征：肿瘤溶解综合征已有报道。在开始SPRYCEL治疗前，保持足够的水合作用并纠正尿酸水平。
胚胎-胎儿毒性：会对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在生殖风险，并使用有效的避孕措施。
对儿童患者生长发育的影响：据报道，骨骺延迟融合、骨质减少、生长迟缓和男性乳房发育。监测儿科患者的骨骼生长和发育。

七、耐药处理

 由于目前暂没有相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，甚至减少不必要服用的药物，合理用食疗结合运动来增强免疫力。在使用药物时，一定要按时按量按医嘱完成用药。

八、价格

达沙替尼Dasatinib在我国已经上市，国内规格50mg/60片，售价为4000元左右。印度等国家的仿制药价格要低很多：印度Natco药厂仿制的药品规格50mg/60片，售价为590元左右；印度Hetero药厂仿制的药品规格50mg/60片，售价为590元左右；印度Mylan药厂仿制的药品规格50mg/60片，售价为560元左右；孟加拉碧康制药药厂仿制的药品规格50mg/60片，售价为1080元左右。