LYSODREN ,米托坦Mitotane ,密妥坦, 曼托坦说明书
一、简介
米托坦/密妥坦（Mitotane）是一种肾上腺皮质抑制剂，用于治疗肾上腺皮质肿瘤和库欣综合征。米托坦片于1970年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肾上腺皮质癌，并于2002年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。随后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中国香港（1989年）、韩国（2001年）等多个国家和地区批准上市。
适应症：用于治疗肾上腺皮质肿瘤和库欣综合征。
二、说明书
名称：LYSODREN ,米托坦Mitotane ,密妥坦, 曼托坦
规格：500mg*100
【适应症】
无法手术的、功能性和非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生以及肿瘤所致的皮质醇增多症。
【用法用量】
1.每天6~15mg/kg，分3~4次口服，从小剂量开始逐渐增大到最大耐受量，其变化范围每天2~16g，一般每天8~10g。
2.如出现不良反应，则减少剂量，直到确定最大耐受量，治疗应持续到出现临床效果，有效后改为每天2~4g，4~8周为1个疗程。如服用最大耐受量3个月仍无效，则停止治疗。治疗应在熟悉此药的医师指导下进行。
3.如果患者可以耐受较高的剂量，而且可能因此改善临床反应时，剂量应该持续增加直到发生不良反应为止，到目前为止所累积的经验显示,连续使用米托坦最大可能的剂量治疗乃是最好方法，可使用到18~19 g/day。
4.对于18岁以下的儿童，此药的疗效及安全性尚未完全确定，医生会视乎患者的体重或身体表面面积来决定每日服用的剂量。
【用药注意】
对于轻微至中等程度的肝脏或肾脏受损的患者，剂量可能需要根据药物的血液浓度相应下调。对于严重程度的肝脏或肾脏受损的患者则不建议服用此药。
【不良反应】
抑制中枢神经系统、眩晕、嗜睡、皮肤出疹、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等其他副作用；
头痛、高血压、体位性低血压、抑郁、神志不清、肌肉震颤、出血性膀胱炎等
【药物相互作用】
1. Spironolactone (螺内酯)可降低此药的疗效，故不建议同时使用。
2. 酒精、第一代抗组织胺药物(sedative antihistamine)、镇静安眠药、吗啡类止痛药、抗癫痫症药等具中枢神经系统抑制的作用，联合使用可增加相关的副作用如嗜睡、眩晕等。
3. 此药可增加肝脏对某些药物(如部份抗癫痫症药物、巴比妥类药物、Warfarin华法林等)的代谢，联合使用可使后者的药效下降，故需特别监察。
4. 服药者在使用其他药物前请先咨询医生或药剂师的意见病患者及家属注意事项：
（1）此药乃化疗药物，在处理及弃置药物时须小心谨慎；
（2）接触药物时最好配戴可弃置的手套，避免由孕妇处理药物；
（3）饱肚服用此药可增加吸收；
（4）此药可抑制中枢神经系统，引致嗜睡、眩晕等，故在服药期间尽量避免驾驶或操作机械等需要高度精神集中力的活动。
5.服药期间可能出视肾上腺皮质功能不全 (adrenocortical insufficiency)，需要医生根据个别病人处方适当剂量的皮质激素作补充。
6. 服药者如出现感染、创伤或其他疾病，应立即找医生诊治，以避免出现急性肾上腺皮质功能不全。
【注意事项】
1.应在医院开始进行治疗，直到得到稳定的给药方式为止。
2.肝病患者慎用。
3.毒副作用严重者出现肾上腺皮质萎缩、坏死，用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，可适当补充糖皮质激素。
4.可能发生镇静、嗜眠症、眩晕和其他中枢神经系统的副作用，患者在从事驾驶、操作机器和其他需要精神和身体方面警觉的危险性消遣时，要特别小心。
5.接受治疗的患者中有很高的比例有肾上腺功能不全的现象。因此需要注意这些患者并开始类固醇替代疗法（steroid replacement）。然而，部分研究者建议类固醇替代疗法应和米托坦合并使用。曾经有数据显示，外源性类固醇的代谢被修改，因此可能需要比一般替代疗法稍高一点的剂量。
【禁忌证】
1.对本品过敏者禁用。
2.孕妇、哺乳妇女禁用。
三、疗效
1985年至2005年间在意大利的8个中心和德国的47个中心接受根治性手术的177例肾上腺皮质癌患者进行了回顾性分析。47名意大利患者在根治性手术后接受了米托坦辅助治疗(米托坦组)，而55名意大利患者和75名德国患者(分别为对照组1和2)在手术后没有接受辅助治疗。
结果：米托坦组和意大利对照组的基线特征相似；与米托坦组的患者相比，德国患者的年龄明显更大(P=0.03)，并且有更多的I期或II期肾上腺皮质癌(P=0.02)。与两个对照组相比，米托坦组的无复发生存期明显延长(中位无复发生存期为42个月，而对照组1为10个月，对照组2为25个月)。复发的危险比为2.91 (95%可信区间[CI]，1.77至4.78；P<0.001)和1.97 (95%可信区间为1.21至3.20；P=0.005)。多变量分析表明，米托坦治疗对无复发生存率有显著优势。与米托坦相关的不良事件主要为1级或2级，但13%的患者需要暂时减少剂量。
结论：辅助米托坦可延长肾上腺皮质癌根治术后患者的无复发生存期。
四、副作用
胃肠疾病是最常报告的疾病(10%至100 %的患者)，当剂量降低时可逆转。其中一些效应(厌食症)可能构成初始中枢神经系统损害的标志。
大约40 %的患者会出现神经系统不良反应。还报告了其他不良中枢神经效应，如记忆缺陷、攻击性、中枢前庭综合征、构音障碍或帕金森综合征。严重的不良作用似乎与米托坦的累积暴露有关，最可能发生在米托坦血浆水平处于20 mg/L或以上。在高剂量和长期使用后，可能会出现脑功能损害。停止米托坦治疗和血浆水平降低后，神经系统不良作用似乎可逆。
5-25%的患者报告的皮疹似乎与剂量无关。
8-12%的患者报告有白细胞减少症。出血时间延长是常见现象(90 %):虽然这种效应的确切机制尚不清楚，其与米托坦或潜在疾病的关系也不确定，但在考虑手术时应予以考虑。
肝酶(γ-GT，转氨酶，碱性磷酸酶)的活性通常升高。7 %的患者报告了自身免疫性肝炎，但没有其他机制信息。当米托坦剂量降低时，肝酶水平恢复正常。已报告一例胆汁淤积性肝炎。因此，不能排除米托坦诱导肝损害的可能性。
性腺功能减退:已描述了男性性腺功能减退(伴有妇科症状、性欲减退、勃起功能障碍、生育障碍等症状)
绝经前妇女：已描述了非恶性卵巢大囊肿(伴盆腔疼痛、出血等症状)。
儿童：在米托坦治疗期间可能观察到神经心理发育迟缓。在这种情况下，应调查甲状腺功能，以确定与米托坦治疗相关的可能甲状腺功能损害。也可观察到甲状腺功能减退和生长迟缓。在开始治疗五个月后，观察到一例儿科患者出现脑病；该病例被认为与34.5 mg/L的米托坦血浆水平升高有关。六个月后，未检测到米托坦血浆水平，患者临床痊愈。
五、用药方法
肾上腺癌：适用于不能手术的功能性和非功能性肾上腺皮质癌
初始:2-6克/天口服，分6-8小时服用，然后逐渐增加至9-10克/天，分6-8小时服用 ，最大耐受剂量为2-16克/天，通常为9-10克/天 ，临床试验中使用的最高剂量为18-19克/天 。
库欣综合征：初始:1.5克PO分q6-8小时；
不超过3 g PO q8hr
维护:500毫克2次/周至2克/天
六、注意事项
1.休克、严重创伤或感染:休克、严重创伤或感染后应立即暂时停用米托坦，因为肾上腺抑制是其主要作用。在这种情况下应给予外源性类固醇，因为抑郁的肾上腺可能不会立即开始分泌类固醇。由于急性肾上腺皮质功能不全的风险增加，如果发生损伤、感染或任何其他伴随疾病，应指示患者立即联系医生。
2.血浆水平监测:应监测米托坦血浆水平，以调整米托坦剂量，特别是在认为有必要使用高起始剂量时。可能需要调整剂量，以在14 - 20 mg/L的窗口内达到所需的治疗水平，并避免特定的不良反应。
3.肝或肾功能损害:没有足够的数据支持在严重肝或肾功能损害的患者中使用米托坦。对于轻度或中度肝肾损害的患者，应谨慎操作，尤其建议监测米托坦血浆水平。
在接受米托坦治疗的患者中观察到肝毒性。观察到肝损害(肝细胞性、胆汁淤积性和混合性)和自身免疫性肝炎病例。应定期监测肝功能检查(丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、胆红素水平)，尤其是在治疗的前几个月或需要增加剂量时。
4.米托坦组织蓄积:脂肪组织可作为米托坦的储库，导致米托坦的半衰期延长和潜在蓄积。因此，尽管剂量恒定，但米托坦水平可能升高。因此，中断治疗后也有必要监测米托坦血浆水平(如每两个月一次)，因为可能会出现米托坦释放延长的情况。治疗超重患者时，强烈建议小心谨慎并密切监测米托坦血浆水平。
5.中枢神经系统疾病:长期持续给予高剂量米托坦可能导致可逆性脑损伤和功能损害。应定期进行行为和神经系统评估，尤其是当米托坦血浆水平超过20 mg/L。
6.血液和淋巴系统疾病:米托坦治疗会影响所有血细胞。在米托坦治疗期间，经常报告有白细胞减少症(包括中性粒细胞减少)、贫血和血小板减少症。米托坦治疗期间应监测红细胞、白细胞和血小板计数。
7.出血时间:据报告，米托坦治疗的患者出血时间延长，在考虑手术时应考虑这一点。
8.华法林和香豆素类抗凝剂:当使用香豆素类抗凝剂的患者服用米托坦时，应密切监测患者抗凝剂剂量要求的变化。
9.通过细胞色素P450代谢的物质，特别是细胞色素3A4:米托坦是一种肝酶诱导剂，如果与受肝代谢影响的药物同时使用，应谨慎使用。
七、耐药处理
密妥坦(米托坦，Lysodren）是一款用于治疗无法手术的、功能性和非功能性肾上腺皮质癌的抗癌靶向药物。密妥坦(米托坦，Lysodren）作为靶向药物，米托坦在使用治疗过程中会出现耐药性，但因为患者病情及体质不同，服用米托坦后出现耐药的时间有所不同。具体耐药处理请咨询您的主治医师。
八、价格
米托坦/密妥坦于1970年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肾上腺皮质癌，并于2002年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。随后，米托坦/密妥坦在多个国家和地区批准上市。目前法国Laboratoire HRA公司是米托坦/密妥坦的全球唯一生产持证商。目前还未在中国大陆上市。
目前性价比比较高的是法国原研药，大约7600元左右，其次还有老挝东盟仿制药，价格大约4000元左右，两者药物成分相同，具体请咨询我们。
