Balversa ,Erdafitinib ,厄达替尼说明书
一、简介
厄达替尼Balversa(erdafitinib)，是一种泛成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌（如输尿管、膀胱、前列腺等癌变）的成年患者，所述患者具有易感性FGFR3或FGFR2基因改变，并且具有在先前至少有一种含铂化疗出现疾病进展，包括在新辅助或辅助含铂化疗的12个月内。
选择使用厄达替尼治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，应基于肿瘤标本中易感性FGFR基因改变的存在，如通过FDA批准的伴随诊断检测，如由QIAGEN开发的FDA批准的therascreen FGFR RGQ RT-PCR试剂盒。
美国食品和药物管理局根据肿瘤缓解率加速批准了上述适应症。对该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
二、说明书
名称：Balversa ,Erdafitinib ,厄达替尼
适应症：尿路上皮癌
2019年4月12日，美国FDA加速批准了强生公司旗下杨森公司的口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼（Erdafitinib，商品名Balversa），用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
剂量和给药方法
※推荐剂量
起始剂量为8mg每日一次，空腹或随餐口服，在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者，剂量增加至9mg每日一次，直至疾病进展或无法耐受。
如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果漏服，当日内可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。
※剂量调整
减量方案见表1，如果仍无法耐受4mg每天一次，永久停药。
对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表2。
剂型和规格
片剂：3mg，4mg和5mg。
警告和注意事项
※眼部疾病
厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离，临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳，发生比例25%（3级3%），中位发生时间50天，13%患者缓解，至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。9%的患者因此暂停厄达替尼，14%的患者减量，3%的患者永久停用厄达替尼。
干眼症发生比例28%（3级6%），如果需要，使用滴眼剂。
在服用厄达替尼前进行眼科检查，包括光学相干层析成像（OCT），并在服药头4个月，每1个月检查一次，4个月后，每3个月检查一次。如果发现视觉症状，马上就诊，并每三周复查一次直至症状缓解。
※高磷血症
76%的患者血清磷酸盐超过正常值上限，中位发生时间20天。32%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5mg/dL，根据表1和表2进行药物剂量方案调整。
※胚胎-胎儿毒性
动物试验显示，厄达替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施。
不良反应
BLC2001研究纳入87例携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，中位治疗时间5.3月。
厄达替尼最常见（≥20%）的不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。
最常见（>1%）3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。41%的患者发生严重不良反应，1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼，最常见的原因是眼部疾病（6%）。68%的患者因不良反应暂停厄达替尼，最常见的原因是高磷血症（24%）、口腔炎（15%）、眼部疾病（17%）和手足综合症（8%）。53%的患者因不良反应减量厄达替尼，最常见的原因是眼部疾病（23%）、口腔炎（15%）、高磷血症（7%）、手足综合症（7%）、甲沟炎（7%）和指甲失养症（6%）。
没有发现厄达替尼对QT间期有明显（>20ms）的影响。
药代动力学
厄达替尼结构式见图1，分子量446.56克每摩尔，黄色粉末。
厄达替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点有FGFR1-4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2。厄达替尼导致的高磷血症来自其对FGFR信号通路的持续抑制。
厄达替尼服药2.5小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为59小时，二周后达到稳态，Cmax1399ng/mL，血药浓度蓄积倍数为4。血浆蛋白结合率99.8%，表观分布体积29升，表观清除率0.362升每小时。
与高脂食物随餐口服厄达替尼时，血药浓度没有临床意义上的影响。
患者的性别、年龄、体重、轻到中度肾功能损害和轻度肝功能损害，无需调整厄达替尼的剂量。
厄达替尼主要通过肝CYP2C9和CYP3A4酶代谢。
厄达替尼不是BCRP，OATP1B，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，MATE-1和MATE-2K的抑制剂，它是P-gp和OCT2的抑制剂，但P-gp抑制剂对其血药浓度没有影响。
厄达替尼是CYP3A4诱导剂和时间依赖性CYP3A4抑制剂。
如果与中效以上CYP2C9抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用氟康唑（一种中效CYP2C9和CYP3A4抑制剂）时，厄达替尼的Cmax增加21%，AUC增加48%。
如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会增加血药浓度，比如联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）时，厄达替尼的Cmax增加5%，AUC增加34%。
如果与强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂合用，比如利福平，将会显著降低血药浓度。
临床疗效
BLC2001研究是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验，87例尿路上皮癌患者可供评估，中位年龄67岁，79%男性，74%白人，92%PS评分为0-1，66%的患者有转移病灶。97%患者均接受过至少1次含铂化疗，3例患者仅接受过新辅助化疗或辅助化疗。24%的患者接受过PD-1/L1免疫治疗。完全缓解率2.3%，部分缓解率29.9%，总有效率32.2%，中位有效持续时间5.4月。入组患者均携带至少一种FGFR2/3突变或融合，如FGFR3突变（R248C,S249C，G370C和Y373C），FGFR2融合（FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7）和FGFR3融合（FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1）。对于FGFR3突变（n=64），总有效率为40.6%；对于FGFR3融合（n=18），总有效率为11.1%；对于FGFR2融合（n=6），总有效率为0%。储存于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。规格：4mg*14
三、疗效
根据《FDA加速批准erdafitinib治疗转移性尿路上皮癌》显示，厄达替尼的批准是基于研究BLC2001 (NCT02365597)中87名患者的队列数据，这是一项多中心、开放性、单组试验。这些患者患有局部晚期或转移性尿路上皮癌，其在至少一次先前化疗或之后病情发展，并具有某些FGFR3基因突变或FGFR2或FGFR3基因融合。患者接受厄达替尼的起始剂量为8 mg，每天一次，在第14天至第17天之间，血清磷酸盐水平低于目标值5.5 mg/dL的患者的剂量增加至每天9 mg。41%的患者的起始剂量增加到每天9毫克。给予厄达替尼直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是客观缓解率(ORR ),由盲法独立审查委员会根据RECIST 1.1确定。ORR为32.2% (95% CI:22.4，42.0)，完全缓解率为2.3%，部分缓解率为29.9%。中位缓解持续时间为5.4个月(95%可信区间:4.2，6.9)。应答者包括以前对抗PD-L1或PD-1治疗没有反应的患者。
四、副作用
厄达替尼可能会引起以下副作用：如恶心、腹泻、呕吐、便秘、嘴唇、口腔或喉咙上的溃疡、口干、口味的变化、腹痛、食欲下降、失重、不寻常的头发稀疏或脱发、发热、肌肉或关节疼痛、排尿时烧灼感、疲劳或疲倦、气促等症状，如果这些症状严重或不减退，请及时就医。
厄达替尼有些副作用会很严重：如视力模糊；失明或其他视觉变化；指甲问题或变化；皮肤发痒、干燥、疼痛或开裂；手掌和脚底的皮肤肿胀、疼痛、发红或脱皮；口唇周围的肌肉痉挛、麻木或刺痛等，如果出现任一或多个症状，请立即停止服用厄达替尼，并尽快就医。
五、用药方法
口服。
推荐剂量为，初次每天一次，每次8mg。之后评估血磷水平，当血磷水平＜5.5mg/dL且没有出现不良反应，可增至每天一次，每次9mg。具体请遵医嘱用药。
六、注意事项
1、在应用厄达替尼治疗之前，应先确认肿瘤标本具有易感性FGFR3或FGFR2基因的改变。
2、可与食物或者不与食物同时服用。
3、眼部疾病：厄达替尼可导致中心性视网膜病/视网膜色素上皮脱离（CSR/RPED），应在服用后头四个月每月进行眼部检查，此后每三个月检查一次，如有眼部症状应立即停药，并立即就医。
4、高磷血症：厄达替尼会导致血磷水平升高，应时刻监测血磷水平。
5、胚胎-胎儿毒性：根据动物繁殖研究中的作用机制和发现，孕妇服用厄达替尼会对胎儿造成伤害。由于厄达替尼可能对母乳喂养的婴儿产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在接受厄达替尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内不要进行母乳喂养。
七、耐药处理
厄洛替尼出现耐药性之后需要尽快更换靶向药,若继续服用可能会加重病情。具体请咨询您的主治医师。
八、价格
目前厄达替尼没有在国内上市。
美国原厂厄达替尼3mg瓶的价格大概是8000美元，折合人民币大约55000元左右，一个月需要3瓶。
香港原研药大约20000元左右，是美国原研药的1/3左右。
