Odomzo Sonidegib 索尼德吉说明书
一、简介
索尼德吉Sonidegib加入vismodegib(Erivedge)，于2012年1月获得FDA批准，用于治疗局部晚期和转移性基底细胞癌。这两种药物都抑制Hedgehog信号通路，该通路的过度激活与基底细胞癌的发生有关。2015年7月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准索尼德吉(索尼德吉)来治疗一些病人基底细胞癌(BCC)，最常见的非黑色素瘤皮肤癌。该批准是针对患有一种罕见类型的基底细胞癌的患者，这种基底细胞癌已成为局部晚期，因为它在先前的手术或放疗后复发，或者其癌症不适于手术或放疗。
索尼德吉Sonidegib是一种Hh途径抑制剂，分子式是C26H26 F3N3O3• 2H3PO4。分子量为681.49道尔顿。化学名称为N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)[1，1 '-联苯]-3-甲酰胺二磷酸酯。索尼德吉Sonidegib为白色至灰白色粉末，与游离碱几乎不溶。
口服索尼德吉 (sonidegib)胶囊含有200 mg作为游离碱的sonidegib(相当于281mg sonide gib的二磷酸盐)和以下非活性成分：胶体二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。不透明的粉红色硬明胶胶囊壳含有明胶、红色氧化铁和二氧化钛。黑色印刷油墨包含氢氧化铵、黑色氧化铁、丙二醇和虫胶。
二、说明书
名称：Odomzo Sonidegib 索尼德吉
适应症：黑色素 基底细胞癌
规格：200mg*30
【名称】
索尼德吉 sonidegib(Odomzo)
【规格】
索尼德吉200mg不透明粉红色胶囊有黑墨汁的‘SONIDEGIB200MG’印在体部和‘NVR’印在帽上
【用法用量】
索尼德吉的推荐剂量是索尼德吉200mg空腹胃口服每天1次索尼德吉，索尼德吉至少进餐前1小时或餐后2小时，索尼德吉给予直至疾病进展或不能接受的毒性。
索尼德吉开始前证实生殖潜能女性的妊娠状态。在所有患者索尼德吉开始前得到血清肌酸激酶(CK)水平和肾功能测试。
如缺失一剂索尼德吉，用下一次时间表剂量恢复索尼德吉给药。
【对以下中断索尼德吉】
严重或不能耐受肌肉骨骼不良反应。
血清CK升高正常上限(ULN)2.5和10倍间的首次发生。
复发性血清CK升高ULN2.5和5倍间。对临床体征和症状的解决恢复索尼德吉在索尼德吉200mg每天
【不良反应】
索尼德吉胚胎-胎儿毒性.当索尼德吉给予妊娠妇女可能致胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。索尼德吉在动物生殖研究中，索尼德吉在母体暴露低于推荐人索尼德吉剂量索尼德吉200mg时，索尼德吉是胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性。忠告妊娠妇女索尼德吉对胎儿潜在风险。
索尼德吉生殖潜能女性.索尼德吉开始治疗前证实生殖潜能女性的妊娠状态。忠告女性用索尼德吉治疗期间和索尼德吉末次剂量后共至少20个月使用有效避孕。
索尼德吉|男性
忠告有女性伴侣男性患者使用避孕套，即使经过输精管结扎术，用索尼德吉治疗期间和索尼德吉末次剂量后共至少8个月避免在妊娠女性或生殖潜能女性中潜在的索尼德吉药物暴露。
索尼德吉|献血
忠告患者当服用索尼德吉和末次索尼德吉剂量后共至少20个月不要献血或血液制品因为他们的血或血液制品可能被给予有生殖潜能女性。
索尼德吉|肌肉骨骼不良反应
用索尼德吉和其他药物抑制刺猬信号通路肌肉骨骼不良反应，可能发生伴血清肌酸激酶(CK)升高。
索尼德吉在12项临床研究涉及571例各种晚期癌症患者用索尼德吉在剂量范围从索尼德吉100mg至索尼德吉3000mg治疗的合并安全性分析中，在1例用索尼德吉800mg治疗患者(0.2%)发生横纹肌溶解症(被定义为血清CK增加超出基线值10倍有一个同时血清肌酐基线以上值增加1.5-倍或更大)。
索尼德吉在研究1中，每天用索尼德吉200mg治疗患者68%(54/79)发生肌肉骨骼不良反应，有9%(7/79)报道为3级或4。肌肉骨骼不良反应报道为一种不良事件的最频表现为肌肉痉挛(54%)，肌肉骨骼痛(32%)，和肌肉痛(19%)。61%(48/79)患者发生血清CK实验室值增加，有8%(6/79)患者血清CK升高3或4级。血清CK升高前通常有肌肉骨骼痛和肌肉痛。在2级或更高CK升高患者中，中位发作时间是12.9周(范围：2至39周)和中位解决(至≤1级)时间为12天(95%CI：8至14天)。对肌肉骨骼不良反应患者，8%患者索尼德吉被暂时中断索尼德吉或8%患者永久终止索尼德吉。肌肉骨骼不良反应需要医学干预(补充镁，肌肉松弛剂，和镇痛药或麻醉药)的发生率为29%，包括四例患者(5%)接受静脉水化或住院。
索尼德吉开始前，索尼德吉治疗期间定期地，和当索尼德吉临床上指示时(如，如报告肌肉症状)得到基线血清CK和肌酐水平。在有肌肉骨骼不良反应与并发血清CK升高大于ULN2.5倍患者至少每周得到血清肌酐和CK水平直至临床体征和症状的解决。对肌肉骨骼不良反应或血清CK升高依赖于症状严重程度，需要暂时索尼德吉剂量中断或终止索尼德吉[见索尼德吉剂量和索尼德吉给药方法(2.2)]。忠告开始用索尼德吉治疗患者肌肉-相关不良反应的风险。忠告患者及时报告任何索尼德吉治疗期间发生新的或终止索尼德吉后持续不能解释的肌痛，触痛或软弱。
【临床试验】
因为索尼德吉临床试验是在广泛不同情况下进行的，索尼德吉临床试验观察到索尼德吉不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
索尼德吉在研究1中，一项随机化，双盲，多队列试验评价索尼德吉的安全性，其中229例患者接受索尼德吉在或200mg(n=79)或索尼德吉800mg(n=150)每天。用索尼德吉800mg治疗患者当与索尼德吉200mg比较时频繁常见不良反应包括肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，疲乏，恶心，体重减轻，食欲减退，肌肉痛，疼痛，和呕吐更多。
下面描述数据反映被纳入在研究1中在79例患者有局部晚期BCC(laBCC;n=66)或转移BCC(mBCC;n=13)对索尼德吉200mg每天暴露。患者被随访共至少18个月除非早期终止索尼德吉。用索尼德吉中位治疗时间是11.0个月(范围1.3至33.5个月)。索尼德吉研究人群特征是：中位年龄67岁(范围25至92;59%是≥65岁)，61%男性，和90%白种人。为BCC的治疗患者大多数有以前手术(75%)，放疗(24%)，全身化疗(4%)，或局部或光动力疗法(18%)。没有患者以前曾暴露于一种刺猬信号通路抑制剂。
索尼德吉对不良反应在34%患者索尼德吉被永久地终止或对20%患者不良反应或暂时中断索尼德吉。索尼德吉报告不良反应在至少两例患者导致终止药物为：肌肉痉挛和味觉障碍(各5%)，乏力，脂肪酶升高，和恶心(各4%)，疲乏，食欲减退，脱发，和体重减轻(各3%)。18%患者发生严重不良反应。
索尼德吉最常见不良反应发生在≥10%用索尼德吉200mg治疗患者为肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，疲乏，恶心，肌肉骨骼痛，腹泻，体重减轻，食欲减退，肌肉痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐，和瘙痒.
索尼德吉|闭经：在2/14例绝经前妇女用索尼德吉200mg或索尼德吉800mg每天1次索尼德吉治疗发生闭经持续共至少18个月。
三、疗效
在对患有局部晚期基底细胞癌(laBCC) (n=194)或转移性基底细胞癌(mBCC) (n=36) (BOLT，NCT01327053)的患者进行的单个、多中心、双盲、多队列临床试验中，评估了索尼德吉的安全性和有效性。患者被随机(2:1)接受口服索尼德吉 800 mg或200 mg，每天一次，直到疾病进展或不可耐受的毒性。随机分组根据疾病阶段(局部晚期或转移性)、laBCC疾病组织学(侵袭性与非侵袭性)和地理区域进行分层。laBCC患者需要有放疗禁忌或不合适的病变(例如Gorlin综合征或肿瘤位置的局限性)，放疗后复发的病变，不可切除的病变或手术切除会导致严重畸形的病变，或先前手术切除后复发的病变。
该试验的主要疗效结果指标是客观缓解率(ORR )，根据laBCC患者的实体瘤改良缓解评估标准(mRECIST)或mBCC患者的RECIST 1.1版，通过盲法中心审查确定。由盲法中心审查确定的反应持续时间(DoR)是一个关键的次要结果指标。
对于laBCC患者，肿瘤缓解评估基于一项综合评估，该评估整合了通过靶病变的放射影像学评估(根据RECIST 1.1)、数字临床摄影和组织病理学评估(通过打孔活检)获得的肿瘤测量值。使用的所有模式必须证明没有肿瘤，以实现对完全缓解(CR)的综合评估。采用世界卫生组织(世卫组织)的适应标准评估数字临床摄影的缓解[部分缓解(PR):病变垂直直径乘积(SPD)总和减少≥50%，CR:所有病变消失，疾病进展(PD):病变SPD增加≥25]。对目标病变进行多次打孔活检，以确认CR，或者当反应评估因存在病变溃疡、囊肿、疤痕或纤维化而混淆时。
共有66名随机接受索尼德吉每日200 mg治疗的患者出现laBCC。这些患者中有三人被诊断为格林综合征。66例laBCC患者的人口统计学特征为:中位年龄67岁(范围:25-92岁；58%为≥65岁)；58%为男性，89%为白人，ECOG表现状态为0 (67%)。76%的患者以前接受过基底细胞癌的治疗；这包括手术(73%)、放疗(18%)和局部光动力疗法(21%)。这些患者中大约一半(56%)具有侵袭性组织学。
随机接受索尼德吉每日200 mg治疗的laBCC患者被随访至少30个月，除非提前停药。ORR为56% (95%置信区间:43，68)，包括3例(5%)完全缓解和34例(52%)部分缓解。使用完全缓解的替代定义进行预先指定的敏感性分析，根据MRI和/或摄影至少定义为PR，并且在残余病变的活检中没有肿瘤证据，产生21%的CR率。中位缓解持续时间为26.1个月(95% CI:10.1，未达到)。
共有128名随机接受索尼德吉每日800 mg治疗的患者出现laBCC。这些患者中有12人被诊断为格林综合征。没有证据表明随机接受索尼德吉800 mg每日治疗并随访至少30个月的laBCC患者具有更好的抗肿瘤活性(ORR )，除非提前停药。
四、副作用
索尼德吉Sonidegib会出现以下严重副作用：
常见：移动困难；关节痛；肌肉疼痛或痉挛；肌肉疼痛或僵硬；肌肉痉挛；肿胀的关节；
罕见的：深色尿液；发热；肌肉僵硬；不寻常的疲劳或虚弱；
可能会出现一些索尼吉的副作用，通常不需要医疗护理。随着你的身体适应药物，这些副作用可能会在治疗过程中消失。常见：腹部或胃部疼痛；口味的改变；食欲下降；重量减少；腹泻；头发脱落或者头发稀疏；头痛；发痒的皮肤；味觉丧失；恶心；呕吐。
除上述副作用以外还可能会出现肌肉骨骼不良反应：索尼德吉和其他抑制hedgehog (Hh)途径的药物会出现肌肉骨骼不良反应，可能伴有血清肌酸激酶(CK)升高。
12项临床研究的汇总安全性分析涉及571名接受索尼德吉治疗的各种晚期癌症患者，剂量范围为100 mg至3000 mg，其中一名接受索尼德吉 800 mg治疗的患者(0.2%)出现横纹肌溶解症(定义为血清CK增加超过基线值10倍，同时血清肌酐增加超过基线值1.5倍或更多)。
在BOLT研究中，每天服用索尼德吉200 mg的患者中有68% (54/79)发生肌肉骨骼不良反应，其中9% (7/79)报告为3级或4级。作为不良事件报告的肌肉骨骼不良反应最常见的表现是肌肉痉挛(54%)、肌肉骨骼疼痛(32%)和肌痛(19%)。61% (48/79)的患者出现血清CK实验室值升高，8% (6/79)的患者出现3级或4级血清CK升高。肌肉骨骼疼痛和肌痛通常先于血清CK升高。在CK升高2级或更高的患者中，中位发病时间为12.9周(范围:2至39周)，中位缓解时间(至≤1级)为12天(95% CI: 8至14天)。8%的患者因肌肉骨骼不良反应而暂时中断或永久停用索尼德吉。需要药物干预(补充镁、肌肉松弛剂和镇痛剂或麻醉剂)的肌肉骨骼不良反应的发生率为29%，包括4名接受静脉补水或住院治疗的患者(5%)。
五、用药方法
推荐剂量：200毫克口服，每日一次，空腹服用，至少饭前1小时或饭后2小时服用。
索尼德吉的推荐剂量为200 mg，每天空腹口服一次，至少在饭前1小时或饭后2小时服用，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。在所有患者开始使用索尼德吉之前，获取血清肌酸激酶(CK)水平和肾功能测试。如果错过了一剂索尼德吉，则使用下一剂计划剂量继续给药。
如果出现严重的不良反应，则需要调整剂量：
若出现以下情况，则需要中断索尼德吉一段时间：
严重或不可耐受的肌肉骨骼不良反应。
首次出现的血清CK升高在正常值上限的2.5至10倍之间(ULN)。
复发性血清CK升高在2.5至5倍ULN之间。
在临床体征和症状消失后，恢复每天200 mg的索尼德吉。
若出现以下情况，则需要永久停止索尼德吉：
血清CK升高超过ULN的2.5倍，肾功能恶化。
血清CK升高大于10倍ULN。
复发性血清CK升高大于5倍ULN。
复发性严重或不可耐受的肌肉骨骼不良反应。
六、注意事项
孕妇服用索尼德吉会导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷。在动物生殖研究中，当母体接触剂量低于200毫克的推荐人体剂量时，sonidegib具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。所以具有生殖潜力的女性，在开始索尼德吉治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性在使用索尼德吉治疗期间以及最后一次用药后至少20个月内使用有效的避孕措施。建议有女性伴侣的男性患者使用避孕套，即使在输精管结扎术后，在使用索尼德吉治疗期间以及在最后一次给药后至少8个月内使用，以避免怀孕女性或具有生殖能力的女性接触潜在的药物。
捐血：建议患者在服用索尼德吉期间以及最后一剂索尼德吉后至少20个月内不要献血或血制品，因为他们的血液或血制品可能会输给具有生殖能力的女性。
此外在开始使用索尼德吉之前、治疗期间定期以及根据临床指征(例如，如果报告了肌肉症状)，获取基线血清CK和肌酐水平。对于同时出现血清CK升高超过2.5倍ULN的肌肉骨骼不良反应患者，至少每周获取一次血清肌酐和CK水平，直至临床体征和症状消失。根据症状的严重程度，肌肉骨骼不良反应或血清CK升高可能需要暂时中断或停用剂量。告知开始使用索尼德吉治疗的患者肌肉相关不良反应的风险。建议患者及时报告治疗期间出现的任何新的无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，或在停用索尼德吉后持续出现的肌肉疼痛、压痛或无力。
骨骺过早融合：据报道，在暴露于索尼德吉和其他Hh途径抑制剂的儿科患者中，骨骺过早融合。尽管停药，但在接受其他Hh途径抑制剂的儿科患者中，仍有骨骺融合进展的病例报告。
七、耐药处理
由于目前暂没有查询到相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，减少使用与药物有相关性的药物，甚至减少不必要服用的药物。如果产生药物耐药性，需要在医生的指导下进行药物调整，望患者定期复查，关注患者自身的身体状况。
八、价格
印度太阳药业的美国原研版规格200mg/30片，售价63000元。药物的价格会因为销售渠道、医院级别的不同出现一定差异。
