赞可达,Zykadia ,塞瑞替尼,色瑞替尼,Ceritinib ,赛立替尼说明书

一、简介

色瑞替尼（Ceritinib）是一种抗肿瘤激酶抑制剂，用于治疗对克唑替尼临床反应不充分或不耐受的患者中间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

色瑞替尼用于治疗既往克唑替尼治疗失败(继发于耐药或不耐受)的成人间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。大约4%的NSCLC患者有染色体重排，产生EML4(棘皮动物微管相关蛋白样4)和ALK(间变性淋巴瘤激酶)之间的融合基因，这导致组成型激酶活性，有助于致癌作用，并似乎驱动恶性表型。色瑞替尼通过抑制ALK的自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖性癌细胞的增殖来发挥其治疗作用。

在使用克唑替尼(第一代ALK抑制剂)治疗后，由于该酶的关键“看门人”残基发生突变，大多数肿瘤都会产生耐药性。这种情况导致了新的第二代ALK抑制剂的开发，如ceritinib，以克服克唑替尼耐药性。由于对克唑替尼耐药肿瘤的反应率惊人地高(56%)，FDA于2014年4月批准了色瑞替尼，并将其指定为孤儿药。

二、说明书

名称：赞可达,Zykadia ,塞瑞替尼,色瑞替尼,Ceritinib ,赛立替尼

规格：150mg*50、150mg*150

【适应症】

　　本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　【用法用量】

　　每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔12小时以上是，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

　　【特殊人群】

　　年龄、性别和人种的影响：

　　群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。

　　肝损害患者：

　　与肝功能正常的健康受试者相比较，重度(Child-PughC)肝损伤患者空腹单次口服本品750mg后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量(AUCinf)增加66%，非结合塞瑞替尼AUCinf增加108%。

　　轻度(Child-PughA)至中度(Child-PughB)肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。

　　肾损害患者：

　　本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除(仅占单次口服给药剂量的1.3%)。

　　一项对345例轻度肾损害患者(60≤CLcr<90mL/min)、82例中度肾损害患者(30≤CLcr<60mL/min)和546例肾功能正常患者(≥90mL/min)的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的本品暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者(CLcr<30mL/min)。

　　【副作用和不良反应】

　　在临床试验中，患者使用塞瑞替尼治疗，主要的副作用和不良反应包括：

　　其中发生率≥10%的副作用和不良反应包括：

　　腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。

　　发生率≥5%的3~4级（严重）副作用和不良反应包括：

　　肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。

　　【儿童用药】

　　尚未确认18岁以下儿童和青少年使用本品的安全性和有效性。目前无相关数据。

　　【老年患者用药】

　　基于目前有限的相关安全性和有效性数据，65岁及以上的患者使用本品无需进行剂量调整。无85岁及以上患者的相关用药数据。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　育龄期女性：

　　育龄期女性在服用本品期间直至终止治疗后6个月应采取高度有效的避孕措施。

　　妊娠：

　　孕妇使用本品的数据较为有限。

　　基于动物研究及其作用机制，当孕妇服用本品时，可能对胎儿造成伤害[见【药理毒理】]。孕妇中使用本品的可用数据有限，不足以提供相关风险信息。在大鼠和家兔的器官发生期给予塞瑞替尼，当母体的血浆暴露低于人体推荐剂量时，可导致大鼠和家兔的骨骼异常增多。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。

　　如患者的病情并非一定需要使用本品，应在妊娠期避免使用本品。

　　哺乳：

　　尚不清楚人乳汁中是否存在塞瑞替尼或其代谢物、塞瑞替尼对母乳喂养婴儿的影响或者其对母乳分泌的影响。由于潜在的严重不良反应，包括胃肠道不良反应、肝毒性、非感染性肺炎、心动过缓与胰腺炎，应充分考虑哺乳对孩子的益处和本品治疗对女性患者的益处，决定是否停止哺乳或停止本品治疗。

　　生育力：

　　未针对塞瑞替尼对生育力的潜在影响进行正式的临床前研究。本品导致男性和女性不孕的潜在风险尚不清楚。

　　【贮藏】
　　贮存温度不得高于25℃，在原始包装内存放。请将本品置于儿童不能触及的地方。

　　【有效期】
　　24个月

三、疗效

色瑞替尼（Ceritinib）的批准是基于ASCEND-4 (NCT01828099)的数据，这是一项在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中进行的随机、多中心、开放标签、活性对照试验。所有的患者都需要有ALK重排的证据，这些证据是通过中心实验室进行的文塔纳·ALK(D5 F3)试验确定的。 

ASCEND-4随机选择376例患者(1:1)接受塞替尼(n=189) 750 mg每日一次口服直至疾病进展，或接受铂-培美曲塞双重化疗(n=187)。化疗组的患者在每个21天周期的第1天接受培美曲塞(500 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)或卡铂(AUC 5-6 ),最多4个周期，随后接受培美曲塞维持治疗。

ASCEND-4证实了BIRC评估的无进展生存期(PFS)的改善，风险比为0.55 (95% CI: 0.42，0.73，p值0.0001)。> 在基线脑扫描中有可测量的中枢神经系统(CNS)病变的患者中，经BIRC神经放射科医师评估，确认的总体颅内缓解率(OIRR)在塞替尼组为57% (95% CI: 37%，76%)，在化疗组为22%(95% CI:9%，42%)。在塞替尼组和化疗组中，中枢神经系统反应持续时间的中位数分别为16.6个月(95% CI: 8.1，NE)和不可估计(95% CI: 1.5，NE)。

四、副作用

色瑞替尼（Ceritinib），商品名zykadia /zaɪˈkeɪdiːə/zy-kay-dee-ə，来自诺华)是一种用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的处方药。它由诺华公司开发，并于2014年4月获得FDA批准使用。诺华公司在一些国家也以商标名Spexib销售Ceritinib。

在使用色瑞替尼（Ceritinib）治疗的72例患者(38%)中，报告了严重的不良反应。最常见的严重不良反应为肺炎(4%)、胸腔积液(4%)、呕吐(4%)、恶心(3%)、呼吸困难(3%)、高血糖(3%)、AST升高(2%)、肺部感染(2%)和心包积液(2%)。在接受色瑞替尼治疗的患者中，77%的患者因不良反应而中断剂量，66%的患者要求减少剂量，12%的患者发生导致治疗中止的不良反应。

至少10%接受色瑞替尼治疗的患者报告的导致剂量中断或减少的最常见不良反应有:ALT增加(48%)、ast增加(34%)、呕吐(15%)、血肌酐增加(14%)、GGT增加(13%)、腹泻(13%)和恶心(13%)。在ASCEND-4的1%或以上患者中，导致色瑞替尼停用的最常见不良反应为血肌酐升高(2.1%)、淀粉酶升高(1.1%)和脂肪酶升高(1.1%)。使用色瑞替尼治疗的4名患者发生了以下致命性不良反应:心肌梗死、呼吸道感染、肺炎和原因不明。

五、用药方法

推荐剂量：750毫克口服，每日一次。至少在饭前1小时或饭后2小时服用色瑞替尼。

服用注意事项：

1.按照您的医生告诉您的方式服用色瑞替尼。除非您的医生告诉您，否则不要更改剂量或停止服用。

2.每天服用1次色瑞替尼。

3.至少在饭前1小时或饭后2小时服用色瑞替尼。

4.如果您在服用色瑞替尼后呕吐，请勿再服用一剂。继续服用下一个计划剂量。

5.如果您忘记服用色瑞替尼，请在您想起时立即服用。如果您的下一剂药物将在12小时内到期，则跳过错过的剂量。只需在您规定的时间服用下一剂即可。

六、注意事项

色瑞替尼的注意事项

1.严重或持续性胃肠道毒性

使用色瑞替尼治疗的患者出现了严重的胃肠道毒性。925例患者中有95%出现腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中在临床研究中使用色瑞替尼治疗的患者中有14%出现重症病例(3级或4级)。36%的患者因腹泻、恶心、呕吐或腹痛而中断或减少剂量，1.6%的患者因此中止治疗。

根据指示，使用止泻剂、止吐药或补液等护理标准监测和管理患者。根据药物不良反应的严重程度，停用色瑞替尼，并按表2所述减少剂量恢复用药。

2.肝中毒

使用色瑞替尼治疗的患者发生了药物性肝毒性。在所有临床研究的925名患者中，有28%的患者丙氨酸转氨酶(ALT)升高超过正常值上限的5倍(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST)升高超过ULN的5倍(16%)。临床研究中，0.3%的患者同时出现ALT升高(高于ULN值的3倍，总胆红素高于ULN值的2倍，碱性磷酸酶低于ULN值的2倍)。约1.0%的患者因肝毒性需要永久停药。

每月一次根据临床指示进行肝脏实验室检测监测，包括ALT、AST和总胆红素，对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的检测。

3.间质性肺病(ILD)/肺炎

使用色瑞替尼治疗的患者发生了严重、危及生命或致命的ILD/肺炎。在所有临床研究中，在所有临床试验中使用色瑞替尼治疗的925名患者中，有2.4%的患者报告有ILD/肺炎。1.3%的患者报告了美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI ctae)3级或4级ILD/肺炎，0.2%的患者报告了致命事件。在所有临床研究中，有10名患者(1.1%)因ILD/肺炎停用色瑞替尼。

监测患者是否有指示ILD/肺炎的肺部症状。排除ILD/肺炎的其他潜在原因，并在诊断为治疗相关的ILD/肺炎的患者中永久停用色瑞替尼。

4.QT间期延长

使用色瑞替尼治疗的患者出现QTc间期延长，这可能导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在所有临床研究中，919名接受过至少一次基线后ECG评估的患者中有6%的QTc间隔时间较基线增加超过60 msec。约1.3%服用色瑞替尼 750 mg的患者被发现QTc大于500 msec。

药代动力学/药效学分析表明，色瑞替尼可导致QTc间期出现浓度依赖性增加。在所有临床研究中，0.2%的患者因QTc延长而停用色瑞替尼。

对于QTc间期延长合并尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者，永久停用色瑞替尼。

5.高血糖症

接受色瑞替尼治疗的患者出现高血糖。在所有临床研究中，根据实验室值，925名患者中有13%出现ctae 3级或4级高血糖。在色瑞替尼治疗开始前监测空腹血糖，之后根据临床指示定期监测。根据指示启动或优化抗高血糖药物治疗。根据药物不良反应的严重程度，停用色瑞替尼，直至高血糖得到充分控制。如果无法通过最佳药物管理实现充分的高血糖控制，则永久停用色瑞替尼。

6.心动过缓

接受色瑞替尼治疗的患者出现心动过缓。在所有临床研究中，窦性心动过缓(定义为心率低于50次/分钟)在925名患者中的1%中被发现为新发现。1%的患者报告心动过缓为药物不良反应。无患者需要停药，0.1%的患者需要中断治疗，随后因心动过缓而减少剂量。

尽可能避免将色瑞替尼与其他已知会导致心动过缓的药物(如β-阻断剂、非二氢吡啶类钙通道阻断剂、可乐定和地高辛)联合使用。定期监测心率和血压。如果出现不危及生命的症状性心动过缓，应暂停色瑞替尼，直至恢复为无症状性心动过缓或心率达到60 bpm或以上，评估合用药物的使用情况，并调整色瑞替尼的剂量。如果未发现有影响的合用药物，则因危及生命的心动过缓永久停用色瑞替尼但是，如果与已知会引起心动过缓或低血压的合用药物有关，则应暂停色瑞替尼，直至恢复至无症状性心动过缓或心率60 bpm或以上，如果可以调整或停用合用药物，则在恢复至无症状性心动过缓或心率60 bpm或以上时应按照表2所述减少剂量恢复色瑞替尼，并进行频繁监测。

7.胰腺炎

接受色瑞替尼治疗的患者发生胰腺炎。在临床研究中，接受色瑞替尼治疗的患者中发生胰腺炎(包括一例死亡)的不到1%。在所有临床研究中，7%接受色瑞替尼治疗的患者出现ctca AE 3级或4级淀粉酶升高，而14%的患者出现ctca AE 3级或4级脂肪酶升高。在色瑞替尼治疗开始前监测脂肪酶和淀粉酶，之后根据临床指示定期监测。根据实验室检测异常的严重程度，停用色瑞替尼，并按表2所述减少剂量恢复用药。

8.胚胎胎儿毒性

根据色瑞替尼的作用机制和动物研究发现，色瑞替尼对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。在动物研究中，在器官形成期间，当母体血浆暴露量低于750mg/日的推荐人类剂量时，向大鼠和兔给药舒尼替尼导致大鼠和兔的骨骼异常增加。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在色瑞替尼治疗期间和治疗结束后的6个月内使用有效避孕方法。基于潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在色瑞替尼治疗期间和治疗结束后的3个月内使用避孕套。

七、耐药处理

色瑞替尼（Ceritinib）如果发生了耐药，那么患者一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗。若发生的仍为ALK其他位点的基因突变，可以换用其他ALK抑制剂。

由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同，当患者出现耐药现象时，应第一时间咨询您的主治医师，更改或更换治疗方案。

八、价格

目前色瑞替尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买。虽然色瑞替尼已经纳入医保，但是价格依旧十分高昂，国内价格大约在12600~24000不等，规格不同价格不同，具体咨询当地药房。国外分为原研药和仿制药，国外仿制药主要是瑞士诺华原研药，规格150mg*150价格大约13500元左右。仿制药主要有孟加拉版仿制药，规格150mg*30价格在1300元左右，老挝仿制药比原研药还要贵一些，规格150mg*50在10000元左右，原研药和仿制药药物成分一致，具体情况请咨询我们。