拓舒沃,TIBSOVO ,Ivosidenib ,艾伏尼布说明书

一、简介

艾伏尼布ivosidenib针对一种叫做IDH1的特定基因突变，这种突变会影响你的骨髓。IDH1突变阻止年轻血细胞发育成健康的成人血细胞，会导致急性髓细胞性疾病的症状白血病(AML)。艾伏尼布ivosidenib仅用于IDH1突变的成人，用于在其他治疗不起作用或停止起作用后治疗AML。大约六分之一的急性髓细胞白血病患者有一种叫做IDH1，这导致异常IDH1蛋白的产生。这种异常蛋白质产生一种化学物质(2-羟基戊二酸)，导致细胞癌变。预计Ivosidenib会阻断异常IDH1蛋白的活性，从而减少2-羟基戊二酸的产生，从而防止癌细胞的形成。
艾伏尼布ivosidenib是异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)酶的抑制剂。化学名称是(2S)-N-{(1S)-1-(2-氯苯基)-2-[(3，3-二氟环丁基)-氨基]-2-氧乙基}-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。化学结构是:分子式是 C28H22ClF3N6O3 ，分子量为583.0克/摩尔。艾伏尼布ivosidenib在pH 1.2和7.4之间的水溶液中几乎不溶。
艾伏尼布ivosidenib是一种250 mg的薄膜包衣口服片剂。每片包含以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。片剂包衣包括羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、二氧化钛和三醋精。

二、说明书

名称：拓舒沃,TIBSOVO ,Ivosidenib ,艾伏尼布

规格：250mg*60片

　胆管癌是一种侵袭性很强的肿瘤，手术切除是治疗胆管癌的首要方法。许多患者被诊断时已为疾病中晚期，因此错失手术机会。目前，对于晚期胆管癌，尚无标准二线和三线治疗方案。患者通常预后差并且生存期短。胆管癌可能与多种高风险因素有关，包括病毒性肝炎及华支睾吸虫感染等。中国是乙肝和华支睾吸虫感染的流行地区，也是世界上胆管癌发病率最高的国家之一。

　　2021年08月，美国FDA批准Tibsovo（ivosidenib）一个新的适应症：用于治疗先前已接受过治疗、异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）成人患者。对于胆管癌晚期患者，可用的化疗方案非常有限。

　　用药方面，Tibsovo的推荐剂量为500mg，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　FDA还批准了Oncomine Dx Target Test作为Tibsovo的伴随诊断产品。用于识别出存在IDH1突变的胆管癌患者。 

　　2020年10月，艾伏尼布被纳入中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心发布的“临床急需境外新药名单（第三批）”。

　　此外，艾伏尼布于2018年7月获美国FDA批准上市，用于治疗IDH1突变复发/难治急性髓系白血病（R/R AML）的成人患者。

　　此次研究，针对先前治疗过的IDH1突变胆管癌患者，入组的这些患者先前在接受过1种或2种系统疗法后出现疾病进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Tibsovo（500mg，每日一次）或安慰剂治疗。安慰剂组患者在记录到影像学进展时允许交叉使用Tibsovo治疗。截至2020年5月31日，共有187名患者被随机分组，其中126名患者在Tibsovo组，61名患者在安慰剂组。43例随机接受安慰剂治疗的患者（70.5%）在影像学疾病进展和揭盲后交叉使用开放标签Tibsovo治疗。

　　结果显示：与安慰剂组，Tibsovo组在无进展生存期（PFS）方面有统计学意义的显著改善（中位PFS：2.7个月  vs 1.4个月；HR=0.37；95%CI:0.25-0.54；p＜0.0001）。Tibsovo治疗组在6个月和12个月时估计的无进展生存率分别为32%和22%，而安慰剂组没有患者在6个月后疾病没有进展或死亡。

　　今年1月公布的最终分析显示：Tibsovo治疗组患者中位OS为10.3个月，安慰剂组患者中位OS为7.5个月（HR=0.79；95%CI:0.56-1.12；单侧p=0.093）。临床方案规定，接受安慰剂治疗的患者在疾病进展时可以转向Tibsovo治疗，事实上，在安慰剂组中有高比例的患者（70.5%）转向了Tibsovo治疗。

三、疗效

在一项开放标签、单臂、多中心临床试验(研究AG120-C-001，NCT02074839)中，对174名IDH1突变的复发性或难治性AML成人患者进行了艾伏尼布ivosidenib疗效评估。IDH1突变通过局部或中央诊断测试进行识别，并使用雅培RealTi进行回顾性确认me id h1检测。口服艾伏尼布ivosidenib的起始剂量为每天500 mg，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或接受造血干细胞移植。174名患者中的21名(12%)在艾伏尼布ivosidenib治疗后继续进行干细胞移植。
根据完全缓解率(CR)加上完全缓解伴部分血液学恢复率(CRh)、CR+CRh持续时间以及从输血依赖转为输血不依赖的比率来确定疗效。中位随访时间为8.3个月(范围为0.2至39.5个月)，中位治疗持续时间为4.1个月(范围为0.1至39.5个月)。对于达到CR或CRh的患者，达到CR或CRh的中位时间为2个月(范围为0.9至5.6个月)。在获得最佳CR或CRh反应的57名患者中，所有患者在开始使用艾伏尼布ivosidenib后6个月内首次获得CR或CRh反应。
在基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的110名患者中，41名(37.3%)在基线后的任何56天期间变得不依赖红细胞和血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的64例患者中，38例(59.4%)在基线后的任何56天内保持输血不依赖。

四、副作用

首先可引起严重过敏反应的迹象: 荨麻疹；呼吸困难；面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。
艾伏尼布ivosidenib会导致一种称为分化综合征的疾病，这种疾病会影响血细胞，如果不治疗，可能会致命。这种情况可能在您开始服用艾伏尼布ivosidenib后1天至3个月内发生。如果有发烧、咳嗽、呼吸困难；头晕；皮疹；排尿减少；体重快速增加；或者手臂或腿部肿胀的症状，立即寻求医疗帮助分化综合征。
艾伏尼布ivosidenib可能会引起严重的副作用：心跳加快或剧烈，胸部跳动，呼吸急促，突然头晕(就像你可能会晕过去)黄染(皮肤或眼睛发黄)；胃周围液体积聚-体重迅速增加，胃痛和膨胀，躺下时呼吸困难；低红细胞(贫血)-皮肤苍白，疲倦，感觉头晕或呼吸急促，冰冷的手和脚；高白细胞数-发烧，虚弱，不舒服，出血或瘀伤，恶心食欲不振，失重；或者神经系统问题-麻木疼痛、刺痛、虚弱、烧灼感或刺痛感、视力或听力问题、呼吸困难。
如果您有某些副作用，您的癌症治疗可能会延迟或永久停止。
艾伏尼布ivosidenib的常见副作用可能包括:心跳不规则；胃痛或肿胀、恶心、呕吐，食欲不振；腹泻,便秘；发烧，疲倦；低红细胞或高白细胞计数；咳嗽、气短；口腔或喉咙疼痛；皮疹；反常的肝功能测试；肌肉或关节疼痛；或者手臂或腿部肿胀。

五、用药方法

局部晚期或转移性胆管癌：基于IDH1突变的存在选择使用艾伏尼布ivosidenib治疗局部晚期或转移性胆管癌的患者。
推荐剂量：新诊断的AML：艾伏尼布ivosidenib的推荐剂量为500 mg，每天口服一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在第1周期第1天开始联合应用替比索福和阿扎胞苷75 mg/m2在每个28天周期的第1-7天(或第1-5天和第8-9天)每天皮下或静脉注射一次。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，继续使用替布索沃联合阿扎胞苷至少6个月，以留出临床反应时间。
新诊断的AML和复发或难治的AML：艾伏尼布ivosidenib的推荐剂量为500 mg，每天口服一次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，继续使用艾伏尼布ivosidenib至少6个月，以留出临床反应时间。
胆管癌：艾伏尼布ivosidenib的推荐剂量为500 mg，每天口服一次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性为止。
给艾伏尼布ivosidenib用药，不管有没有食物。不要在高脂肪餐中服用替比索福，因为会增加依伏西替尼的浓度。不要分裂，粉碎，或咀嚼艾伏尼布ivosidenib片剂。每天大约在同一时间口服艾伏尼布ivosidenib片剂。如果呕吐了一剂艾伏尼布ivosidenib，不要使用替代剂量；等到下一次预定剂量到期。如果错过或未在通常时间服用一剂艾伏尼布ivosidenib，则应尽快服用该剂量，并在下一剂预定剂量前至少12小时服用。第二天回到正常日程。不要在12小时内服用2剂。
急性髓细胞白血病患者：在开始使用艾伏尼布ivosidenib前评估血细胞计数和血液化学成分，第一个月至少每周一次，第二个月每隔一周一次，治疗期间每月一次。在治疗的第一个月，每周监测血液肌酸磷酸激酶。

六、注意事项

急性髓细胞白血病的辨证分型：在AG120-C-009联合研究中，15% (11/71)接受替比索福联合阿扎胞苷治疗的新诊断AML患者出现分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。接受艾伏尼布ivosidenib治疗的患者的辨证症状包括非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超负荷、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。在11例新诊断的AML患者中，有8例(73%)在艾伏尼布ivosidenib联合阿扎胞苷治疗后出现分化综合征。分化综合征早在治疗开始后3天和治疗的第一个月就出现了。
在单药治疗临床试验AG120-C-001中，25% (7/28)的新诊断AML患者和19% (34/179)的使用艾伏尼布ivosidenib治疗的复发或难治性AML患者出现分化综合征。在7名经历了分化综合征的新诊断AML患者中，6名(86%)患者康复。在34名经历分化综合征的复发或难治性AML患者中，27名(79%)患者在治疗后或停止使用替布索沃后康复。分化综合征早在艾伏尼布ivosidenib开始治疗后1天至3个月出现，并伴有或不伴有白细胞增多。
如果怀疑有分化综合征，开始每12小时静脉注射地塞米松10 mg(或等量的替代口服或静脉注射皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到症状改善。如果观察到伴随的非感染性白细胞增多，根据临床指征，开始用羟基脲或白细胞分离术治疗。症状缓解后逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的用量，并给予皮质类固醇至少3天。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。如果开始使用皮质类固醇后，严重的体征和/或症状持续超过48小时，则中断艾伏尼布ivosidenib，直到体征和症状不再严重。
 QTc间期延长：接受艾伏尼布ivosidenib治疗的患者可能会出现QT (QTc)延长和室性心律失常。在临床试验(研究AG120-C-009)中，在71名新诊断的AML患者中，发现10名(14%)患者的心率校正QT间期(使用Fridericia的方法)(QTcF)大于500毫秒，69名患者中有15名(22%)患者的QTcF较基线QTcF增加大于60毫秒。该临床试验排除了QTcF ≥ 470 msec的患者或增加QT间期延长或心律失常事件风险的其他因素(如NYHA III级或IV级充血性心力衰竭、低钾血症、长QT间期综合征家族史)。
在临床试验(AG120-C-001)中，258名接受替比索福单药治疗的恶性血液病患者中，9%的患者QTc间期大于500毫秒，14%的患者QTc较基线增加大于60毫秒。一名患者因艾伏尼布ivosidenib出现室颤。该临床试验排除了基线QTc ≥ 450 msec(除非QTc≥450 msec是由于先前存在的束支传导阻滞)或有长QT综合征或未控制或重大心血管疾病病史的患者。
在临床试验(研究AG120-C-005)中，123名接受替比索福治疗的胆管癌患者中，2%的患者QTc间期大于500毫秒。并且5%的患者从基线QTc增加大于60毫秒。该临床试验排除了心率校正QT间期(使用Fridericia公式)(QTcF) ≥ 450 msec或其他增加QT间期延长或心律失常事件风险的因素(如心力衰竭、低钾血症、长QT间期综合征家族史)的患者。
艾伏尼布ivosidenib与已知可延长QTc间期的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂可能会增加QTc间期延长的风险，对心电图和电解质进行监测。
对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期的药物的患者，可能需要更频繁的监测。
如果QTc增加到大于480毫秒小于500毫秒，则中断艾伏尼布ivosidenib。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断并减少艾伏尼布ivosidenib。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，应永久停用艾伏尼布ivosidenib。
格林-巴利综合征：接受艾伏尼布ivosidenib治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。在AG120-C-001研究中，接受替比索福治疗的患者中有%3C1% (2/258)出现格林-巴利综合征。
监测服用艾伏尼布ivosidenib的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。被诊断为格林-巴利综合征的患者应永久停用替比索福。

七、耐药处理

由于目前暂没有查询到相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，减少使用与药物有相关性的药物，甚至减少不必要服用的药物。如果产生药物耐药性，需要在医生的指导下进行药物调整，望患者定期复查，关注患者自身的身体状况。

八、价格

由于艾伏尼布ivosidenib在国内还没有上市，但是国家药监局药品审评中心显示基石药业（苏州）有限公司的艾伏尼布片已纳入优先审评品种名单，受理号JXHS2101039，该药品上市可能还需要一段时间，所以我们可以帮大家在香港直邮美国原研版药物，规格为250mg*60片，价格为269500元左右。