LORBRENA ,劳拉替尼,Lorlatinib ,洛拉替尼说明书
一、简介
劳拉替尼是一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂，可以阻断蛋白激酶的作用，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌(NSCLC)占全世界肺癌病例的85%，并且仍然是一种特别难以治疗的疾病。间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因重排是一种基因改变，在许多患者中加速了非小细胞肺癌的发展。劳拉替尼是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI )，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者的特点是没有接受过ALK抑制剂治疗，或者在使用阿来替尼、赛立替尼、克唑替尼或至少一种其它ALK抑制剂后病情继续恶化。
二、说明书
名称：LORBRENA ,劳拉替尼,Lorlatinib ,洛拉替尼
规格：100mg*30、25mg*30
【适应症】
适用于以下ALK阳性突变的转移性非小细胞肺癌治疗后进展：
（1）克唑替尼或者至少一种其他ALK抑制剂使用后；
（2）阿来替尼作为一线治疗后；
（3）塞瑞替尼作为一线治疗后。
【规格】
片剂：25 mg*30，100 mg*30
【用法用量】
1.建议剂量：口服每天一次，每次100mg，每天在同一时间服用。忘记服用时可补服，除非距离下一次服用的时间少于4小时，不可同时服两次分量。
2.剂量减少调整：第一次剂量减少可调整至每天一次75mg；第二次剂量减少可调整至每天一次50mg。若无法承受每天50mg的剂量，则永久停止。
3.呕吐的情况下不用补服，照常在下次才服用就可以。
【不良反应】
常见的不良反应（≥20%）包括水肿，周围神经病，认知效应，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻。
【注意事项】
（1）伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：停用强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期后，再开始使用LORBRENA；
（2）中枢神经系统（CNS）效应：中枢神经系统的影响包括癫痫发作，幻觉和认知功能的改变，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠。延缓给药或减量用药，或根据严重程度永久停止LORBRENA。
（3）高脂血症：开始或增加降脂剂的剂量。根据严重程度，延迟或减量使用LORBRENA。
（4）房室传导阻滞：根据严重程度，延迟或减量使用LORBRENA。
（5）间质性肺病/肺炎：在怀疑患有间质性肺病/肺炎的患者应立即停用LORBRENA。并且应永久停药。
（6）胚胎-胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力。建议具有生殖潜力的男性和女性使用有效的非激素避孕方法。
【特殊人群】
哺乳期：建议不要母乳喂养。
三、疗效
从2015年9月15日到2016年10月3日，276名患者入选参与一项临床试验。30名ALK阳性且首次接受治疗的患者(exp 1)；59名ALK阳性且之前接受过克唑替尼治疗的患者(exp 2)；28名患者为ALK阳性，之前接受过一次非克唑替尼ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，(EXP3)；112人ALK阳性，之前接受过两次(EXP4)或三次(EXP5)ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗；47名之前接受过任何治疗的ALK阳性患者(EXP6)。
EXP4的一名患者在接受劳拉替尼前死亡，并被排除在安全性分析数据集之外。在首次接受治疗的患者(EXP1)中，27例(90.0%)达到客观缓解；根据独立的中心审查，EXP1中的3名患者具有可测量的基线中枢神经系统病变。在至少有一种先前的ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP2-5)的ALK阳性患者中，93例(47.0%)和51例(63.0%)具有显著的颅内抗肿瘤活性，41例(69 %)达到客观缓解。EXP2-3的23名患者中，有5名具有显著的颅内抗肿瘤活性(55.6% )。相关不良反应包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。275名患者中有19名(7%)发生了严重的治疗相关不良事件，7名患者(3%)因治疗相关不良事件而永久停止劳拉替尼治疗。没有出现治疗相关死亡的报告。
也就是说，与其广泛的ALK突变覆盖率和中枢神经系统渗透率一致，劳拉替尼在首次接受ALK阳性非小细胞肺癌治疗的患者中，以及在使用过克唑替尼(第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂)治疗的患者中，或在之前使用多达三种ALK酪氨酸激酶抑制剂后，都显示出良好的疗效和显著的颅内抗肿瘤活性。因此，对于一线或接受了多种其它ALK抑制剂治疗的后续治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，洛替尼可能是一种有效的治疗选择。作为全新一代的ALK抑制剂，劳拉替尼的就优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗产生耐药之后，劳拉替尼还发挥较好的疗效。
四、副作用
劳拉替尼可能会导致某些严重副作用，如癫痫发作或意识模糊。如果受到影响，不要开车或进行任何需要保持警惕的活动。其他副作用包括以下任何一种:便秘、腹泻、恶心、头痛、体重增加、四肢或皮肤肿胀、眼部问题、关节或肌肉疼痛、手臂或腿部麻木以及皮疹等。
一些副作用可能需要立即就医。如果遇到以下任何情况，请迅速通知医生：胸痛、气短或呼吸问题；认知方面的变化，例如混乱、记忆丧失、注意力降低等；说话困难，如口齿不清或语速缓慢；情绪或行为的异常变化(过于沮丧、易怒、激动或有强迫和冲动行为)；看到、听到或感觉到不存在的东西；有自残的想法等。
同时劳拉替尼可能会导致红细胞、白细胞和血小板水平下降。白细胞帮助身体抵抗感染。白细胞水平下降可能会使你面临更高的感染风险，如咳嗽、感冒和流感。如果有发烧、咳嗽或流感症状很久没有消失，请告知医生；如果出现任何不寻常的瘀伤(大面积瘀伤或多处瘀伤，尤其是瘀伤是自己出现的)或需要很长时间才能停止的出血(例如，使用牙线或刷牙时出血过多)，请告知医生。
五、用药方法
服用劳拉替尼时，要用一杯水讲药片整个吞下，不要分开、咀嚼或压碎药片；尽量尝试每天在同一时间段服用，无论是否空腹；劳拉替尼必须定期服用才会有效。即使感觉好些了，也要继续服用这种药。除非有医生的指示，否则不要停止服用。
非小细胞肺癌的成人患者常用剂量为：每天一次，每次口服100毫克，直到疾病恶化或发生不可接受的不良反应。具体药的剂量将由医生决定，医生将根据患者的病情和对此药物的反应，进行适当的调整。
如果在服用劳拉替尼后不久呕吐，不要再服用其他剂量，等到下次预定服药时间再服药。如果漏服，应尽快服药，但如果的下一剂药的给药时间在4小时内，则应该跳过错过的剂量，禁止一次使用两剂或短时间内服用加倍剂量。
六、注意事项
如果患有中度至重度肝病或者严重肾病，需要提前告知医生，因为劳拉替尼可能会加重病情。为了了解劳拉替尼是否适合，医生可能需要在开始劳拉替尼治疗前通过基因测试检查是否是ALK基因携带者。
具有生殖潜力的女性患者在接劳拉替尼治疗治疗前一定要做孕检，才能知道这个药是否适合服用。虽然没有关于孕妇使用劳拉替尼的正式数据，但根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用劳拉替尼会导致胚胎-胎儿损伤。
在患者接受劳拉替尼药物治疗期间，可能会进行常规检查(如肝功能、胆固醇或酶水平、心电图)。可能还需要定期监测肺炎(肺组织炎症)和其他副作用(如癫痫发作、幻觉)的肺部疾病迹象。
七、耐药处理
患者使用劳拉替尼耐药后，一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗。若发生的仍为ALK其他位点的基因突变，可以换用其他ALK抑制。
由于劳拉替尼是其他ALK抑制剂保底药物，没有其他标准选择的时候可以寻找临床试验，尝试新的治疗机会。耐药原因不明的，也可以再取组织进行活检，看看是否是发生了组织学变化，这时候可能就需要化疗或者医生推荐的其他治疗手段。
八、价格
患者使用劳拉替尼耐药后，一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗。若发生的仍为ALK其他位点的基因突变，可以换用其他ALK抑制。
由于劳拉替尼是其他ALK抑制剂保底药物，没有其他标准选择的时候可以寻找临床试验，尝试新的治疗机会。耐药原因不明的，也可以再取组织进行活检，看看是否是发生了组织学变化，这时候可能就需要化疗或者医生推荐的其他治疗手段。
