乌帕替尼（Upadacitinib）说明书
一、简介
乌帕替尼（Upadacitinib）是一种口服Janus激酶(JAK)1选择性抑制剂，用于治疗中度至重度类风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎、强直性脊柱炎和重度特应性皮炎，包括对其他疗法反应不佳的患者。
Upadacitinib是一种口服Janus激酶(JAK)1选择性抑制剂和一种用于治疗类风湿性关节炎以减缓疾病进展的疾病缓解抗风湿药物(DMARD)。类风湿性关节炎是一种影响周围关节的慢性自身免疫性炎症疾病。其特点是滑膜炎症和增生、自身抗体产生、软骨损伤和骨破坏，导致并发症。尽管有多种治疗药物可用于治疗，但高达40%的患者对当前的治疗(包括生物治疗)没有反应。
这种疾病的病因大多是未知的；然而，人们发现了JAK作为免疫介导疾病驱动因素的作用，从而将JAK用作类风湿性关节炎的治疗靶点。为了在不显著影响疗效的情况下降低剂量相关毒性(如某些泛JAK抑制剂),开发了更具选择性的JAK1抑制剂upadacitinib和filgotinib。
二、疗效
1.中度至重度类风湿性关节炎：服用乌帕替尼的患者实现了临床缓解，这种状态的特征是几乎没有疾病活动和症状，即使没有甲氨蝶呤。在选择比较治疗的第12周和选择单一治疗的第14周，约30%的乌帕替尼治疗患者实现了临床缓解(根据DAS28-CRP<2.6评估)，相比之下，安慰剂加甲氨蝶呤治疗的患者和甲氨蝶呤治疗的患者分别为6%和8%。在选择早期，36%的乌帕替尼治疗患者实现了临床缓解。
持续缓解率观察到第26周。在第24周和第26周，分别有48%的SELECT-EARLY患者接受了乌帕替尼治疗，41%的SELECT-COMPARE患者接受了乌帕替尼+甲氨蝶呤治疗，而安慰剂+甲氨蝶呤组和甲氨蝶呤组分别有9%和18%的患者获得了临床缓解。第24周和第26周的分析未进行多重比较对照。
2.活动性银屑病关节炎：在SELECT-PsA 1和SELECT-PsA 2三期临床试验中，与安慰剂(分别为13%和5%)相比，使用乌帕替尼 15 mg治疗的患者在第12周实现了更高的ACR50反应(分别为38%和32%)。
在第12周，在SELECT-PsA 1和SELECT-PsA 2临床试验中，与安慰剂(分别为2%和1%)相比，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者获得了更高的ACR70反应(分别为16%和9%)。
使用乌帕替尼 15 mg进行治疗可改善已患有指端炎或附着点炎的患者的指端炎和附着点炎。
在SELECT-PsA 1中，与安慰剂(0.23)相比，乌帕替尼 15 mg治疗显著抑制了结构性关节损伤的进展(与基线相比变化为0.02)，这通过在第24周修正的总Sharp评分(mTSS)与基线相比的变化来评估。
3.难治性中度至重度特应性皮炎：与安慰剂相比，乌帕替尼最早在第一周就显示出瘙痒显著改善(最严重的NRS瘙痒≥4)，并且在第16周皮肤清除率显著改善(EASI 75和vIGA-AD 0/1)[1-3] 与安慰剂相比，乌帕替尼在16周时的皮肤清除率(EASI 90和100)也明显更高。
4.中度至重度活动期溃疡性结肠炎成人患者：在第8周的U-ACHIEVE和U-complete诱导试验中，接受乌帕替尼45 mg治疗的患者中分别有26%和33%达到临床缓解，这是基于mMS的主要终点，相比之下，接受安慰剂的患者中分别有5%和4%达到临床缓解。
最早在第2周出现缓解，与安慰剂相比，每天一次服用乌帕替尼 45 mg的患者中有更大比例达到临床缓解，定义为从基线下降≥1分和≥30 %,以及每个pmMS的RBS下降≥1或绝对RBS ≤1。
在维持试验期间，分别有42%和52%接受乌帕替尼15 mg或30 mg治疗的患者在第52周(主要终点)达到临床缓解，相比之下，接受安慰剂的患者为12%。
此外，在接受乌帕替尼 15 mg或30 mg治疗的患者中，分别有57%和68%的患者实现了无皮质类固醇缓解(定义为临床缓解(根据mMS ),在诱导治疗结束时实现临床缓解的患者中，在第52周之前≥90天无皮质类固醇，相比之下，安慰剂组的患者为22%。
5. 成人活动性强直性脊柱炎：在SELECT-AXIS 1和SELECT-AXIS 2临床试验中，与接受安慰剂的患者(分别为26%和18.2%)相比，接受乌帕替尼15 mg的患者在第14周实现ASAS40*反应(主要终点)的比例显著更高(分别为51%和44.5%)。早在第四周，就在SELECT-AXIS 2中观察到ASAS40的临床反应。
三、副作用
类风湿性关节炎和银屑病关节炎:不良反应(≥ 1%)为:上呼吸道感染、带状疱疹、单纯疱疹、支气管炎、恶心、咳嗽、发热和痤疮。
特应性皮炎:不良反应(≥ 1%)有:上呼吸道感染、痤疮、单纯疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、超敏反应、毛囊炎、恶心、腹痛、发热、体重增加、带状疱疹、流感、疲劳、中性粒细胞减少、肌痛和流感样疾病。
四、用药方法
用量用法：
治疗前更新免疫接种，并考虑评估活动性和潜伏性结核病、病毒性肝炎、肝功能和妊娠状态。如果绝对淋巴细胞计数低于500个细胞/mm3，绝对中性粒细胞计数低于1000个细胞/mm3，或血红蛋白水平低于8 g/dL，则避免开始或中断乌帕替尼。
1.类风湿性关节炎：乌帕替尼的建议剂量为15 mg，每日一次。
2.银屑病关节炎：乌帕替尼的建议剂量为15 mg，每日一次。
3.特异反应性皮炎：12岁及以上体重至少40 kg的儿童患者和65岁以下的成人:开始治疗，每日一次，口服15 mg。如果未达到足够的反应，则考虑将口服剂量增加至30 mg，每日一次。
4.65岁及以上的成人:建议剂量为15 mg，每日一次。
6. 严重肾功能损害:建议用量为15 mg，每日一次。
五、注意事项
乌帕替尼注意事项：
1.严重感染
在接受乌帕替尼治疗的患者中，曾有发生严重且有时是致命性感染的报告。乌帕替尼报告的最常见严重感染包括肺炎和蜂窝组织炎。在机会性感染中，乌帕替尼报告了结核、多皮肤疱疹、口腔/食管念珠菌病和隐球菌病。
对于活动性严重感染(包括局部感染)的患者，避免使用乌帕替尼。
2.肺结核
在服用乌帕替尼之前，评估和检测患者的潜伏性和活动性结核病(TB)感染。潜伏性结核病患者应接受标准抗分枝杆菌治疗。
在启动乌帕替尼之前。乌帕替尼不应用于活动性结核病患者。对于既往未接受过治疗且无法确定适当疗程的潜伏性结核病或活动性结核病患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核病感染风险因素的患者，在开始乌帕替尼之前应考虑抗结核病治疗。
3.死亡率
在一项针对至少有一种心血管风险因素的50岁及以上RA患者的另一种JAK抑制剂的大型随机上市后安全性研究中，观察到使用JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率(包括心血管猝死)高于使用TNF阻断剂治疗的患者。
在开始或继续使用乌帕替尼治疗之前，考虑个体患者的益处和风险。
4.恶性肿瘤和淋巴增生性疾病
在乌帕替尼的临床试验中观察到恶性肿瘤，包括淋巴瘤。
在一项针对RA患者的另一种JAK抑制剂的大型随机上市后安全性研究中，观察到接受JAK抑制剂治疗的患者中恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))的发生率高于接受TNF阻断剂治疗的患者。在接受JAK抑制剂治疗的患者中观察到的淋巴瘤发生率高于接受TNF阻断剂治疗的患者。与使用TNF阻断剂治疗的吸烟者相比，在使用JAK抑制剂治疗的当前或过去的吸烟者中观察到了更高的肺癌发生率。在本研究中，当前或既往吸烟者的总体恶性肿瘤风险增加。
5.重大心血管不良事件
在一项针对50岁及以上至少有一种心血管风险因素的RA患者的另一种JAK抑制剂的大规模随机上市后安全性研究中，观察到与使用TNF阻断剂治疗的患者相比，使用JAK抑制剂治疗的患者发生定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)和非致死性卒中的重大心血管不良事件(MACE)的比率较高。目前或过去吸烟的患者风险增加。
在开始或继续使用乌帕替尼治疗之前，考虑个体患者的益处和风险，特别是当前或过去吸烟的患者以及具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。对于经历过心肌梗死或卒中的患者，停用乌帕替尼。
6.血栓症
在使用包括乌帕替尼在内的JAK抑制剂治疗炎性疾病的患者中，发生了血栓形成，包括深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和动脉血栓形成。这些不良事件中有许多是严重的，有些导致了死亡。
如果出现血栓形成症状，患者应停用乌帕替尼，并立即进行评估和适当治疗。在血栓形成风险增加的患者中避免使用乌帕替尼。
7.胃肠穿孔
在使用乌帕替尼的临床试验中，曾有胃肠道穿孔的报告。在这些试验中，许多类风湿性关节炎患者正在接受非甾体抗炎药(NSAIDs)的背景治疗。
监测接受乌帕替尼治疗的可能存在胃肠道穿孔风险的患者(例如，有憩室炎病史或服用NSAIDs的患者)。及时评估出现新发腹痛的患者，以便尽早发现胃肠道穿孔。
8.胚胎-胎儿毒性
根据动物研究的结果，对孕妇使用乌帕替尼可能会对胎儿造成伤害。器官形成期间对大鼠和兔给予upadacitinib导致胎儿畸形增加。在开始治疗前，验证具有生殖潜力的患者的妊娠状态。告知女性潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险，并在使用乌帕替尼治疗期间和治疗结束后的4周内使用有效的避孕方法。
六、耐药处理
由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同，当患者出现耐药现象时，应第一时间咨询您的主治医师，更改或更换治疗方案。
七、价格
乌帕替尼（Upadacitinib）于2019年8月在美国获得医疗用途批准。用于治疗活动期类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。乌帕替尼（Upadacitinib）于2019年12月在欧盟获得医疗用途批准。
目前乌帕替尼并未在国内上市，所以患者无法在国内进行购买。国外乌帕替尼分为原研药和仿制药，原研药主要是欧洲版原研药，价格十分高昂，规格15mg*30大约27500左右，普通家庭根本无法承受。国外仿制药主要是孟加拉仿制药，价格只有原研药的1/10，规格15mg*10大约900元左右，更加适合普通家庭患者，而且与原研药药物成分相同，具体情况请咨询我们。
