肺癌EGFR突变又有新药啦！第四代靶向药BLU-945横空出世
在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊。而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者，2003年，吉非替尼的上市让EGFR突变的非小细胞肺癌成为最早“吃螃蟹”的患者，随后的厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。
目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上。
奥希替尼耐药的患者通常会出现突变类型
而在今年的AACR大会上，第四代 EGFR靶向药BLU-945终于横空出世，给病友们带来新的曙光！
打破奥希替尼耐药困境，第四代EGFR靶向药曙光初现
BLU-945 是美国大名鼎鼎的blueprint（蓝印）公司研发的第四代 EGFR TKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。
在2022年AACR大会上，BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果再次带来惊喜，显示在奥希替尼耐药的人群中也显示出振奋人心的疗效。
截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。
结果显示：
1.安全耐受性良好。BLU-945 在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性。
2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。（1位接受 400 mg QD 治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好）。
3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。SYMPHONY 试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA （肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。
所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。
让研究人员感到惊喜的是，BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%（10/12）的患者外周血样中T790M突变丰度下降；
81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准（已检测不到）。
BLU-945是Blueprint公司研发的一种强效、选择性第四代EGFR-TKI，可以靶向携带EGFR T790M的突变及C797S的突变。在2021年的ESMO大会上，专门针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂BLU-945初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。
一代更比一代强！更多新一代药物在路上
除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在更多的第四代EGFR抑制剂上，包括BLU-945在内，还有多款药物在克服 C797S上初现曙光，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。
注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
01
EAI045
药品名称：EAI045
作用靶点：EGFR C797S
研发公司：/
药物介绍：EAI045 是第一个针对 T790M 和 C797S EGFR 突变的第四代变构抑制剂。
临床数据：EAI045 和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近80%。EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的病人。
02
疾病控制率达70%，新药U3-1402成为治疗耐药的希望之光
药品名称：U3-1402
作用靶点：HER3
研发公司：日本第一三共
药物介绍：是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。
U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。
临床数据：今年的ESMO大会上再次报道了U3-1402的最新临床数据，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥希替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。结果显示：有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。
这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。
03
国研第四代EGFR抑制剂TQB3804横空出世
药品名称：TQB3804
作用靶点：19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S
研发公司：正大天晴
药物介绍：TQB3804不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为"EGFR四代TKI"。
临床数据：TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，目前国内主要研究者为吴一龙教授。
除此之外，还有多款药物在研发中...
我们期待未来，肺癌将有更多的新靶点，新药物，新选择，让肺癌真正成为慢性病，让更多的患者活过一个又一个五年。
