Yondelis ,曲贝替定,Trabectedin ,他比特定说明书

一、简介

曲贝替定Trabectedin是一种烷化剂，与聚乙二醇化脂质体阿霉素一起用于治疗复发(在先前治疗后复发)且对含铂药物敏感的卵巢癌，也用于治疗晚期软组织肉瘤的成人。当癌症已经开始扩散，并且蒽环类和异环磷酰胺(其他癌症药物)的治疗已经停止时，或者在不能给予这些药物的患者中，选择使用该药物。

化学名为(1 '稀有,6稀有，6a稀有,7稀有,13S,14S,16稀有)-5-(乙酰氧基)-3 '，4 '，6，6a，7，13，14，16-八氢-6 '，8，14-三羟基-7 '，9-二甲氧基-4，10，23-三甲基-螺[6，16-(表硫代丙氧基甲基)-7，13-亚氨基-12H1，3-二氧杂环戊烯并[7，8]异喹喔啉[3，2-b][3]苯并佐辛-20，1'(2 'H)-异喹啉]-19-酮。分子式是C39H43N3O11S，分子量为761.84道尔顿。曲贝替定Trabectedin是疏水性的，在水中溶解度低。

注射用曲贝替定(trabectedin)以无菌冻干白色至灰白色粉末，块状物的形式装在单剂量小瓶中。每个单剂量小瓶含有1毫克曲贝克丁、27.2毫克磷酸二氢钾、400毫克蔗糖、磷酸和氢氧化钾(用于将pH值调节至3.6-4.2)。

二、说明书

名称：Yondelis ,曲贝替定,Trabectedin ,他比特定

适应症：软组织肉瘤

规格：1mg/1支

【适应症】

　　1.用于治疗蒽环抗生素和异环磷酰胺无效或不适用这类药物的晚期软组织肉瘤患者。

　　2.治疗脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者。

　　【规格】

　　1mg/瓶，0.25mg/瓶

　　【用法用量】

　　1、建议初始剂量1.5mg/m2，静脉输注时间应超过24小时，每三周治疗一次。

　　2、所有患者接受本药治疗之前（30分钟之前），应静脉予以20mg地塞米松；不仅仅作为预防呕吐，并有保肝作用。根据需要予以更多止吐药治疗。

　　【不良反应】

　　最常见不良反应包括贫血，白细胞减少，丙氨酸转氨酶上升，中性粒细胞减少，恶心呕吐，疲乏，食欲下降。

　　【注意事项】

　　1、肝功损伤：有肝功损伤患者应满足一定条件在接受曲贝替定治疗，有急性或慢性肝炎患者治疗期间应密切关注肝功，并调整剂量；用药前发现胆红素上升应禁止用药。

　　2、肾功损伤：应监测患者肌酐清除率，低于30ml/min患者禁用曲贝替定单药治疗。

　　3、血液学反应：使用本药曾报告3-4级血小板减少和中性粒细胞减少。治疗前应进行全血细胞计数，若出现症状应及时调整剂量并对症治疗；基线中性粒细胞计数小于1500个/mm3且血小板计数小于100，000个/mm3时，不应使用本药。

　　4、恶心呕吐：使用本药前应予以地塞米松等糖皮质激素治疗。

　　5、横纹肌溶解和CPK上升：基线磷酸肌酸激酶（CPK）>2.5xULN患者不应使用本药，曾报告有横纹肌溶解，应密切监测患者CPK水平和肌肉无力或疼痛等症状。

　　6、其他：肝功检查参数异常，输注部位反应和过敏等。

　　【药物相互作用】

　　CYP3A4抑制剂或CYP3A4诱导剂。

　　特殊人群

　　【禁忌症】 哺乳母亲，对本药过敏，有严重感染，或黄热疫苗患者禁用。

【特殊人群的使用】 不建议儿童或青少年使用本药。

三、疗效

一项研究比较了曲贝替定Trabectedin的两种不同给药方案：每月三次，或每三周一次。对于卵巢癌，曲贝替定Trabectedin联合PLD与单独PLD在一项主要研究中进行了比较，该研究涉及672名在先前治疗后疾病复发或恶化的妇女。大约三分之二的患者患有对含铂药物敏感的癌症。

在这两项研究中，有效性的主要衡量标准是患者在疾病没有恶化的情况下能活多久。对于软组织肉瘤，曲贝替定Trabectedin每三周给药一次比交替给药方案更有效。每三周接受一次曲贝替定Trabectedin的患者平均存活3.8个月而疾病没有恶化，相比之下，每月接受三次曲贝替定Trabectedin的患者平均存活2.1个月。

对于卵巢癌，曲贝替定Trabectedin和PLD的组合比单独PLD更有效:接受组合治疗的患者平均存活7.3个月而疾病没有恶化，相比之下，单独接受PLD的患者平均存活5.8个月。曲贝替定Trabectedin的效果在癌症对含铂药物敏感的妇女中更明显。

食品和药物管理局同意根据一项随机临床试验的结果，500多名患有转移性或复发性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的患者被随机分配接受曲贝替定Trabectedin或化疗药物氮烯唑胺。接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者比接受达卡巴嗪治疗的患者无进展生存期更长：分别为4.2个月和1.5个月。总体存活率没有差异。

四、副作用

首先可能会出现过敏反应的迹象：荨麻疹；胸闷、喘息、呼吸困难；感觉头晕；面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。毛细血管渗漏综合征（症状为流鼻涕后感到无力或疲倦感，以及手臂、腿部和身体其他部位的突然肿胀。）是曲贝汀的一种罕见但严重的副作用。如果患者这种症状的迹象，请马上就医。

曲贝替定Trabectedin可能会引起严重的副作用：注射部位的疼痛、烧灼感、刺激或皮肤变化；心脏问题——胸痛、心跳加快或剧烈、呼吸急促(即使轻微用力)、肿胀、体重迅速增加；肌肉组织分解——无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力(尤其是如果你还发烧、异常疲劳和尿液颜色变暗)；肝脏问题-恶心、上腹痛、意识模糊、疲倦、食欲不振、尿色暗、大便呈粘土色、偏见(皮肤或眼睛发黄)；或者低血细胞计数-发烧，发冷，疲劳，口腔溃疡，皮肤溃疡，容易擦伤，异常出血，皮肤苍白，冰冷的手和脚，感觉头晕或气短。

曲贝替丁Trabectedin的常见副作用可能包括：恶心，呕吐，食欲不振；腹泻,便秘；肿胀、疲劳；血细胞计数低；肝功能或肾功能测试异常；头痛；或者感觉呼吸急促。

五、用药方法

当曲贝替定Trabectedin治疗软组织肉瘤时每次给药前预先使用地塞米松，1.5毫克/立方米，每三周静脉注射一次，直至疾病恶化或毒性不可接受，通过中心静脉导管输注超过24小时。

注意：患者必须胆红素正常，AST或ALT≤2.5 x ULN；对于血清胆红素水平高于机构ULN的患者，没有推荐剂量。

肝脏损伤:建议剂量为0.9毫克/立方米2中度肝功能损害患者(胆红素水平大于正常上限的1.5倍至3倍，AST、ALT小于正常上限的8倍)。请勿将YONDELIS用于严重肝功能损害的患者(胆红素水平超过正常值上限的3倍，以及任何AST和ALT)。

不良反应的剂量调整：需要延迟3周以上给药的持续性不良反应：服用1.0 mg/m的曲贝替定Trabectedin后出现需要减少剂量的不良反应，对于肝功能正常或剂量为0.3毫克/立方米的患者2适用于已有中度肝功能损害的患者。

严重肝功能异常：基线时肝功能正常的患者，在先前的治疗周期中，胆红素是正常上限的两倍，AST或ALT是正常上限的三倍，碱性磷酸酶低于正常上限的两倍。已有中度肝功能损害的患者肝功能异常加重。毛细血管渗漏综合症。横纹肌溶解症。3级或4级心脏不良事件(AE )，表示心肌病或LVEF降至正常值下限以下的受试者。

患者应该完全按照您的医疗服务提供者的建议使用曲贝替定Trabectedin。除非在医生的建议下，否则不要改变剂量或停止服用曲贝替定。

六、注意事项

若患者出现以下严重毒副反应，应立即停药就医，并在医生的建议下看是否需要停药。

中性粒细胞减少性败血症：曲贝替定Trabectedin可发生中性粒细胞减少性败血症，包括致命病例。在ET743-SAR-3007试验中，根据实验室值，接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中3级或4级中性粒细胞减少症的发生率为43% (161/378)。首次出现3级或4级中性粒细胞减少症的中位时间为16天(范围：8天至9.7个月)；中性粒细胞减少症完全缓解的中位时间为13天(范围：3天至2.3个月)。接受曲贝替定Trabectedin治疗的18名患者(5%)出现了发热性中性粒细胞减少症(发热≥38.5°C，伴有3级或4级中性粒细胞减少症)。10名患者(2.6%)出现了中性粒细胞减少性败血症，其中5名患者出现了发热性中性粒细胞减少症，这在4名患者(1.1%)中是致命的。

在服用每剂曲贝替定Trabectedin前评估中性粒细胞计数，并在整个治疗周期中定期评估。根据不良反应的严重程度，暂停或减少曲贝替定Trabectedin的剂量。

横纹肌溶解症：曲贝替定Trabectedin可导致横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性。在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的378名患者中有3名(0.8%)出现横纹肌溶解导致死亡。接受曲贝替定Trabectedin治疗的378名患者中有122名(32%)出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24名患者(6%)出现3级或4级CPK升高，相比之下，接受达卡巴嗪治疗的172名患者中有15名(9%)出现任何CPK升高，包括1名患者(0.6%)出现3级CPK升高。在接受曲贝替定Trabectedin治疗的24名CPK升高3级或4级患者中，11名患者(2.9%)发生肾功能衰竭；11例患者中有4例(1.1%)出现横纹肌溶解症并肾功能衰竭。首次出现3级或4级CPK升高的中位时间为2个月(范围：1至11.5个月)。完成解决的平均时间为14天(范围：5天至1个月)。每次服用曲贝替定Trabectedin前评估CPK水平。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。

肝毒性：肝毒性，包括肝功能衰竭，可与曲贝替定Trabectedin发生。血清胆红素水平高于正常值上限或AST或ALT水平大于2.5 ×正常值上限的患者未入选ET743-SAR-3007试验。在ET743-SAR-3007试验中，3-4级肝功能试验(LFTs定义为ALT、AST、总胆红素或碱性磷酸酶升高)的发生率为35% (134/378)。ALT或AST出现3-4级升高的中位时间为29天(范围：3天至11.5个月)。在134例lft 3-4级升高的患者中，114例(85%)完全消退，完全消退的中位时间为13天(范围：4天至4.4个月)。

在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中，药物性肝损伤(定义为ALT或AST同时升高超过正常上限的3倍，碱性磷酸酶低于正常上限的2倍，总胆红素至少为正常上限的2倍)的发生率为1.3% (5/378)。接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中，18% (67/378)的ALT或AST升高超过正常上限的8倍。

在每次服用曲贝替定Trabectedin之前，根据预先存在的肝功能损害的潜在严重程度，根据临床指征评估lft。根据LFT异常的严重程度和持续时间，通过中断治疗、减少剂量或永久停药来控制lft升高。

心肌病：曲贝替定Trabectedin可出现心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数降低、舒张功能障碍或右心室功能障碍。在ET743-SAR-3007试验中，LVEF显著下降被定义为绝对下降≥15%或低于正常值下限且绝对下降≥5%。基线时有纽约心脏协会II-IV级心力衰竭史或左心室射血分数(LVEF)异常的患者不符合条件。在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的23名患者(6%)和接受达卡巴嗪治疗的4名患者(2.3%)出现心肌病。接受曲贝替定Trabectedin治疗的15名患者(4%)和接受达卡巴嗪治疗的2名患者(1.2%)出现3级或4级心肌病；接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中有1例(0.3%)发生心肌病导致死亡，而接受达卡巴嗪治疗的患者中无一例发生心肌病导致死亡。接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者发展为3级或4级心肌病的中位时间为5.3个月(范围：26天至15.3个月)。

LVEF小于正常下限、既往蒽环类药物累积剂量≥300 mg/m的患者2、年龄≥65岁或有心血管疾病史的患者可能会增加心脏功能障碍的风险。在曲贝替定Trabectedin开始前，通过超声心动图(ECHO)或多门采集(MUGA)扫描评估LVEF，此后每隔2至3个月评估一次，直到曲贝替定Trabectedin停止。根据不良反应的严重程度停止曲贝替定Trabectedin治疗。

毛细血管渗漏综合征：曲贝替定Trabectedin报告了以低血压、水肿和低白蛋白血症为特征的毛细血管渗漏综合征(CLS ),包括导致死亡的严重CLS。监测CLS的症状和体征。停止使用曲贝替定Trabectedin，并立即开始对CLS患者进行标准管理，这可能包括对重症监护的需求。

外渗导致组织坏死：可能发生曲贝替定Trabectedin外渗，导致需要清创的组织坏死。组织坏死的证据可在外渗后超过1周出现。对于曲贝替定Trabectedin的外渗没有特效的解毒剂。通过中心静脉导管注射曲贝替定Trabectedin。

胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制，当孕妇服用曲贝替定Trabectedin时，会导致胎儿损伤。建议有生育能力的女性在治疗期间和最后一剂曲贝替定Trabectedin后至少2个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一剂曲贝替定Trabectedin后至少5个月内使用有效的避孕措施。

七、耐药处理

由于目前暂没有查询到相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，减少使用与药物有相关性的药物，甚至减少不必要服用的药物。如果产生药物耐药性，需要在医生的指导下进行药物调整，望患者定期复查，关注患者自身的身体状况。

八、价格

美国安进原研版规格1mg/1支，售价20000元。由于曲贝替定Trabectedin未在国内上市，所以在患者通过不同渠道购买到药品时，应主要药物的使用和制备方法。