图卡替尼（tucatinib，TUKYSA）说明书
一、简介
图卡替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗某些类型的不可切除/转移性HER-2阳性乳腺癌。由西雅图遗传公司开发，于2020年4月17日获得美国药品监督管理局FDA批准上市。对于对其他化疗方案没有充分反应的转移性乳腺癌患者，图卡替尼是一种有前途的新疗法。
图卡替尼为HER2(人表皮生长因子受体2)酪氨酸激酶的靶向药物。HER2受体参与正常乳腺细胞的生长和修复，图卡替尼通过阻断HER2的活性来发挥作用，有助于减缓癌细胞的生长和扩散。在尝试过至少2种其他HER2阳性癌症治疗方法后并无很好疗效后，可以使用图卡替尼与另外两种药物卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药的治疗方法。这种组合有助于患者在没有癌症治疗进展的情况下生存更长时间，并且总体增长患者的生存时间。
二、说明书
图卡替尼是HER2蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。适应症：用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。
图卡替尼（tucatinib，TUKYSA）
药物名称：图卡替尼（tucatinib，TUKYSA）
生产厂家：Seattle Genetics，Inc
FDA批准时间：2020年4月17日
适应症：用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。
副作用：像大多数治疗癌症药物一样，Tukysa可能会引起副作用，其中一些是严重的。
在HER2CLIMB试验中，在接受图卡替尼治疗的人中最常见的副作用是：
腹泻、手足综合症、恶心、疲劳、呕吐
图卡替尼Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，图卡替尼Tucatinib都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予图卡替尼Tucatinib孤儿药资格，用于治疗携带脑转移瘤的乳腺癌患者。
一项全球关键性研究HER2CLIMB共招募了612例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，这是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将图卡替尼Tukysa与+曲妥珠单抗+卡培他滨联合用药方案（实验组）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案（对照组）进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)治疗，48%的患者在入组研究时存在脑转移。
结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与对照组相比，试验组表现出更优疗效、将疾病进展或死亡风险降低46%(中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月;HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。中期分析时，该试验也达到2个关键次要终点。与对照组相比，试验组总生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9个月 vs 17.4个月)、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)、客观缓解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。对于基线时有脑转移的患者，与对照组相比，试验组也显示出优越的PFS数据(中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月)、将疾病进展或死亡风险降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。
该试验中，试验组安全性良好，最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红(PPE)、恶心、疲劳和呕吐。3级或以上不良事件包括腹泻(12.9% vs 8.6%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(4.5% vs 0.5%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(5.4% vs 0.5%)和胆红素升高(0.7% vs 2.5%)。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在试验组和对照组均不常见(分别为5.7%和3.0%)。
图卡替尼优势在哪？
图卡替尼具有2个非常重要的功能：
（1）图卡替尼对HER2的选择性高
（2）图卡替尼穿越血脑屏障的能力强
图卡替尼对HER2的选择性比对EGFR的选择性高，这种特性就决定了图卡替尼造成的副作用会更小，更耐受。图卡替尼仅阻断HER2，与其他针对多种受体的药物相比，导致皮疹和腹泻等脱靶效应更少。在先前研究中，表现出的安全性良好。这将有助于改善患者的生活质量。
脑转移对于HER2阳性乳腺癌患者来说是一个非常重要的问题。在此次研究中，图卡替尼的加入将疾病进展或死亡的风险降低了52％！
三、疗效
随机分配HER2阳性转移性乳腺癌患者，这些患者以前接受过至少一种其他HER2阳性癌症治疗方法后并无很好疗效，有些患者还伴有脑转移。将这些患者随机分为两组，分别接受图卡替尼与卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药或安慰剂与卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药。研究评估的主要终点是患者的癌症无恶化生存期。在总人群(612名患者)中评估的次要终点包括总生存期、脑转移患者的癌症无恶化生存期、客观缓解率和安全性。
图卡替尼联合给药组的1年无进展生存率为33.1%，安慰剂联合给药组为12.3%(疾病进展或死亡的风险比为0.54)，平均无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。图卡替尼联合给药组的2年总生存率为44.9%，安慰剂联合给药组为26.6%(死亡风险比为0.66)，平均总生存期分别为21.9个月和17.4个月。
在患有脑转移的患者中，1年无进展生存率在图卡替尼联合给药组为24.9%，在安慰剂联合给药组为0%(风险比为0.48）；平均无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。在图卡替尼联合给药组的常见不良事件包括腹泻、、恶心、疲劳和呕吐。腹泻和3级或更高级别的转氨酶水平升高在在图卡替尼联合给药组中比在安慰剂联合给药组中更常见。
研究表明，在HER2阳性转移性乳腺癌及脑转移的患者中，接受图卡替尼与卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药比接受安慰剂与卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药产生更好的无进展生存期和总生存期结果；但是使用图卡替尼时，发生腹泻和转氨酶水平升高的风险较高。
四、副作用
图卡替尼可能出现的副作用如下：
1. 腹泻。腹泻在图卡替尼中很常见，有时会很严重。如果排便发生变化或出现严重腹泻，请告知医生。严重的腹泻会导致过多体液的流失(脱水)，低血压症，肾脏问题甚至死亡。在图卡替尼治疗期间，医生可能会加入治疗腹泻的药物一起治疗。
2. 肝脏问题。图卡替尼可能会导致严重的肝脏问题。医生将在图卡替尼治疗前和治疗期间每3周或根据需要进行血液检查，以检查患者的肝功能。如果有任何肝脏问题的迹象和症状，请立即告知医生，包括：皮肤或眼睛发黄；深色或棕色尿液(茶色)；腹部疼痛；比正常情况下更容易出血或擦伤等。
其他常见的副作用：手掌或脚底出现皮疹、发红、疼痛、肿胀或水泡恶心；恶心；口腔溃疡(口腔炎)；头痛；红细胞计数低(贫血)等。
五、用药方法
图卡替尼是一种处方药，只能通过医生开具处方获得，治疗应在癌症治疗方面经验丰富的医生指导下进行。图卡替尼需口服给药，推荐剂量为300毫克，每天两次服用，无论是否空腹。同时图卡替尼还可与另外两种药物卡培他滨和曲妥珠单抗联合给药，有助于患者在没有癌症治疗进展的情况下存活更长时间，并且总体增长患者的生存时间。
建议患者整粒吞咽图卡替尼片剂，吞咽前不要咀嚼、压碎或分开，不要服用破损、有裂纹或其他不完整的药片。
图卡替尼需长期使用，直至出现疾病进展以及不可接受的不良反应。如果出现某些副作用，医生可能会建议减少图卡替尼的剂量，或者可能会暂时或永久停止使用该药治疗。
六、注意事项
使用图卡替尼进行治疗时，需严格遵循说明书的指示及在医生的指导下进行给药。服用图卡替尼之前，请提前告知医生否有肝脏问题，因为图卡替尼可能会导致肝脏问题更加严重。
图卡替尼的推荐剂量为300毫克，具体的剂量将由医生决定，医生将根据患者的病情和对药物的反应情况，建议图卡替尼的给药剂量。
如果已经怀孕或计划怀孕，请提前告知医生，因为图卡替尼会导致胎儿损伤。建议有生育能力的女性患者在使用图卡替尼治疗期间以及最后一剂图卡替尼后的至少1周内，采取有效的避孕措施。如果在使用图卡替尼治疗期间怀孕或认为自己可能怀孕，请立即告知医务人员。
尚不清楚图卡替尼是否会进入母乳，所以建议女性在接受图卡替尼治疗期间以及最后一次给药后至少一周内不要进行母乳喂养，以防图卡替尼代谢物通过母乳进入婴儿的身体造成损伤。
七、耐药处理
患者使用图卡替尼也可能会产生耐药，由于每个患者的体质以及病情进展不同,所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同,当患者出现耐药现象时,应第一时间向相关医生咨询,更改或更换治疗方案。
八、价格
图卡替尼原研药规格为50mg*60粒每盒的参考售价大约为五千美元左右，150mg*60粒每盒规格的参考售价大约是一万美元左右。图卡替尼需口服给药，推荐剂量为300毫克，每天两次服用，并且需要长期定时服用，一个疗程下来大约要十几万的费用。
