乐卫玛,Lenvima ,仑伐替尼,Lenvatinib,乐伐替尼 ,E7080说明书

一、简介

仑伐替尼/乐伐替尼（Lenvatinib）是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)的激酶活性。          

除了它们的正常细胞功能之外，仑伐替尼/乐伐替尼还抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的其他RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4；血小板衍生生长因子受体α(pdgfrα)、试剂盒和RET。这些位于细胞膜中的受体酪氨酸激酶(RTKs)在信号转导途径的激活中起重要作用，所述信号转导途径涉及细胞过程的正常调节，例如细胞增殖、迁移、凋亡和分化，以及致病性血管生成、淋巴生成、肿瘤生长和癌症进展。特别是，VEGF已被确定为生理和病理性血管生成的关键调节剂，并且VEGF表达的增加与许多类型癌症的不良预后有关。

适应症：
1.分化型甲状腺癌：局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

2.肾细胞癌：一线治疗，结合派姆单抗在患有晚期肾细胞癌(RCC)的成年患者中，晚期肾癌的治疗，联合依维莫司。

3.肝细胞癌(HCC)：不可切除肝癌患者的一线治疗

4.子宫内膜癌：非微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌的治疗，联合派姆单抗，适用于既往全身治疗后出现疾病进展且不适合进行手术或放疗的患者。

二、说明书

名称：乐卫玛,Lenvima ,仑伐替尼,Lenvatinib,乐伐替尼 ,E7080

规格：4mg*30、10mg*30

仑伐替尼进医保了，仑伐替尼报销条件：限既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。协议有效期：2021年3月1日至2022年12月31日。
　　【适应症】

　　1、不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

　　2、与依维莫司一起可用于治疗以前接受过另一种化疗药物治疗的人的肾细胞癌(RCC,一种始于肾脏的癌症)。

　　3、用于不能用手术治疗的肝细胞癌(HCC；一种肝癌)。

　　4、用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。。

　　5、与pembrolizumab (PD-1抑制剂帕博利珠单抗)一起用于治疗某种类型的子宫内膜癌(子宫内膜癌)，这种癌已扩散到身体的其他部位，或在化疗药物治疗期间或之后恶化，或不能用手术或放射疗法治疗。

　　【用法用量】

　　（1）推荐剂量：24mg，口服，每天一次；

　　（2）在有严重肾或肝受损患者，剂量是14mg每天一次。

　　适应症不同剂量不同：

　　1、肝癌患者按自身体重用药，＜60kg的患者，一日口服8mg；≥60kg者，一日口服12mg.

　　2、肾细胞癌患者：每日18mg乐伐替尼＋5mg依维莫司。

　　3、分化型甲状腺癌患者：每日24mg乐伐替尼。

　　仑伐替尼必须每天在同一时间服用。如果你忘记服药，并且在12小时内没有口服，你应该跳过这个剂量，在预定的时间服用下一个剂量。

　　仑伐替尼胶囊应完整吞下或溶解在一小杯液体中后服用。一汤匙水或苹果汁可以在玻璃杯中中测量，然后放入胶囊(胶囊不需要打开或压碎)。将胶囊置于液体中中至少10分钟，搅拌至少3分钟，然后饮用液体。饮用后，在玻璃杯中中加入相同量(1汤匙)的水或苹果汁，充分混合，然后饮用剩余的液体。

　　【警告和注意事项】

　　高血压:之前有LENVIMA治疗控制血压。扣压LENVIMA3级高血压尽管最佳的抗高血压治疗。停止对危及生命的高血压。

　　心力衰竭:监测心脏失代偿的临床症状或体征。3级心功能不全、4级心功能不全停止服用。

　　动脉血栓栓塞:因下列动脉血栓栓塞事件而停止LENVIMA。

　　肝毒性:在LENVIMA开始前监测肝功能测试，并持续性全程定期治疗。是3级或以上的肝损伤、肝衰竭停止治疗。

　　蛋白尿:开始前监测蛋白尿，整个过程中定期监测，并进行LENVIMA治疗。LENVIMA≥2g蛋白尿持续24小时。停止治疗肾病综合征。

　　腹泻:可能是严重和频繁的。使用标准抗腹泻治疗。将LENVIMA3等级扣为3级，将止泻等级扣为4级。

　　肾功能衰竭和损害:LENVIMA被暂停为3级或4级肾功能衰竭损害。

　　胃肠穿孔和瘘管形成:对于出现胃肠穿孔或危及生命的瘘管的患者，停止LENVIMA。

　　QT间期延长:监测并纠正所有患者的电解质异常。迟缓性多动症是3级或更高级别QT间期延长的发展。

　　低钙血症:至少每月监测一次血钙水平和钙，必要时进行更换。

　　可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):暂停伦维马的RPLS，直到它完全解决。

　　出血事件:LENVIMA3级出血暂停。止血至4级。

　　甲状腺激素抑制甲状腺功能障碍:监测促甲状腺激素水平需要每月使用甲状腺替代药物。

　　胚胎-胎儿毒性:可能导致胎儿损伤。告知胎儿潜在的风险并使用有效的避孕措施。

　　【不良反应】

　　在直接转矩控制中，最常见的不良反应(发生率大于或等于30%)是LENVIMA，即高血压、疲劳、腹泻、关节痛、肌痛、食欲不振、体重减轻、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、掌跖红感觉异常综合征、腹痛和发音困难。

　　在肾癌中，最常见的不良反应(超过30%)是LENVIMA 依维莫司，包括腹泻、疲劳、关节痛、肌痛、厌食、呕吐、恶心、口腔炎、口腔炎症、高血压、外周水肿、咳嗽、腹痛、呼吸困难减轻、皮疹、显著体重减轻、出血事件、蛋白尿。

　　【用于特殊群体】

　　哺乳：哺乳期间请停止服用。

　　【乐伐替尼效果】

　　甲状腺癌：在一项试验中，以乐伐替尼治疗的放射性碘难治性甲状腺癌患者在疾病未进展的情况下中位生存期为 18 个月，相比之下，那些服用安慰剂的患者其中位生存期仅为 3 个月。证明乐伐替尼在治疗放射性碘难治性甲状腺癌上有显著效果。

　　晚期肾癌：该试验纳入了153名晚期或转移性，无法手术，已接受过1种药物治疗的肾癌患者。 实验结果： 研究结果显示，相比单药治疗，乐伐替尼+依维莫司组有更长的中位无进展生存期14.6个月，相比单药治疗的5.5个月，提高了近3倍！并且有更长的中位总生存期25.5个月，而单药治疗只有 15.4个月。由此可见，乐伐替尼对晚期肾癌的治疗有很大帮助。

　　联合治疗：在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，公布了一组PD-1联合乐伐替尼用于治疗晚期肝内胆管癌患者的新数据。14位患者在接受PD-1联合乐伐替尼治疗后，3位患者肿瘤明显缩小，有效21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。正是由于它显著的治疗效果，PD-1抗体联合乐伐替尼，已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。

三、疗效

仑伐替尼/乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的目标是阻断各种蛋白质，从而阻止肿瘤生长。该药物还旨在直接阻止肝细胞中的肿瘤生长。

试验结果表明，Lenvatinib与sorafenib相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准。Lenvatinib组的平均总生存期为13.6个月，对照组为12.3个月。而且，lenvatinib组的平均无进展生存期为7.3个月，显著高于对照组的3.6个月（p<0.001）。Lenvatinib组的总缓解率也高于对照组（41%比12%，使用mRECIST检测标准；19%比7%，使用RECIST 1.1检测标准）。

四、副作用

仑伐替尼/乐伐替尼最常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。其中：

1.在接受甲状腺癌治疗的人群中，仑伐替尼/乐伐替尼最常见的副作用包括疲倦；关节和肌肉疼痛；食欲下降；减肥；恶心；口疮；头疼；呕吐；手脚皮肤出现红疹、发红、瘙痒或脱皮；胃(腹)痛；还有声音嘶哑等。

2.在接受肾癌治疗的患者中，与依维莫司合用时，仑伐替尼/乐伐替尼最常见的副作用包括疲倦；关节和肌肉疼痛；食欲下降；呕吐；恶心；口疮；手臂和腿部肿胀；咳嗽；胃(腹)痛；呼吸困难；皮疹；消瘦等。

3.在接受肝癌治疗的人群中，仑伐替尼/乐伐替尼最常见的副作用包括疲倦；食欲下降；关节和肌肉疼痛；减肥；胃(腹)痛；手脚皮肤出现红疹、发红、瘙痒或脱皮；声音嘶哑；出血；甲状腺激素水平的变化；恶心等。

五、用药方法

用量用法：
1、甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

2、肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

六、注意事项

如果对仑伐替尼/乐伐替尼、任何其他药物或仑伐替尼/乐伐替尼胶囊中的任何成分过敏，请告知医生。

告诉医生正在服用或计划服用的其他处方药和非处方药、维生素、营养补充剂和草药产品。请务必提及以下任何药物：

某些治疗心律失常的药物，包括胺碘酮(Nexterone，Pacerone)、丙吡胺(Norpace)、多非利特(Tikosyn)、决奈达隆(Multaq)、普鲁卡因胺、奎尼丁(在Nuedexta中)和索他洛尔(Betapace、Betapace AF、Sorine、Sotylize)、酮康唑或利福平(利福定、利马坦)。

也请告知医生是否正在服用或已经服用阿仑膦酸钠(Binosto，Fosamax)、denosumab (Prolia，Xgeva)、伊班膦酸钠(Boniva)、帕米膦酸钠、romosozumab-aqqg (Evenity)、利塞膦酸钠(Actonel，Atelvia)或唑来膦酸注射液(Reclast，Zometa)。你的医生可能需要改变药物剂量或仔细监测副作用。

如果您有或曾经有过癫痫发作，请告诉医生；高血压；中风；心脏病发作；头痛；视力的变化，尤其是由于血凝块引起的视力变化；瘘管(身体内部两个器官之间或一个器官与身体外部之间的异常连接)；胃壁或肠壁的撕裂；QT间期延长(可导致昏厥、意识丧失、癫痫发作或猝死的不规则心律)；心力衰竭；血液中钙、钾或镁含量低；出血问题；口腔、牙齿或牙龈有问题；甲状腺问题；或者心脏、肾脏或肝脏疾病。如果有严重的腹泻或呕吐，或者认为可能脱水，也要告诉你的医生。

应知道仑伐替尼/乐伐替尼可能会降低男性和女性的生育能力。

如果已经怀孕或计划怀孕，请告知您的医生。在开始使用仑伐替尼/乐伐替尼治疗之前，需要进行妊娠试验。如果您可以怀孕，应该在接受仑伐替尼/乐伐替尼治疗期间以及最后一次给药后至少30天内使用避孕措施。如果在服用仑伐替尼/乐伐替尼期间怀孕，请立即通知医生。

仑伐替尼/乐伐替尼可能会伤害胎儿。

告诉医生是否正在哺乳或计划哺乳。服用仑伐替尼/乐伐替尼期间不应哺乳。

七、耐药处理

乐伐替尼的耐药时间是引人而异的，有长有短，一般来说是4-6个月左右。

乐伐替尼耐药后的处理方法：

1、换二线药物。一线治疗耐药，肯定是要考虑二线用药方案的。目前，美国已经获批了3种肝癌二线靶向药和2种免疫治疗药物。2017年4月，FDA批准瑞戈非尼用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;2017年9月，FDA批准纳武单抗用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;2018年11月，FDA批准派姆单抗用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;2019年1月，FDA批准卡博替尼用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;2019年5月10日，FDA批准雷莫芦单抗用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌(HCC)患者单药治疗。

2、尝试基因检测。如果检测结果有NTRK基因融合，可以使用拉罗替尼，拉罗替尼是新上市的，用于治疗所有NTRK基因融合的实体瘤，有效率达75%。

肝癌虽然获批了多种靶向药，但是这些靶向药都是多靶点激酶抑制剂或者免疫治疗药物，在获批的官方文件中，并未要求进行基因检测。但是，在一线、二线治疗均耐药，但是还想获得更多治疗机会时，可以尝试一下全基因检测。本着异病同治的理念，或许可能找到比较特殊的突变靶点，尝试其他癌症获批的靶向药，也能带来一线生机。

3、密切关注肝癌治疗领域的一切动态，多了解一种新方案，就多了一份希望。

4、化疗代替。很多时候，在发现靶向治疗耐药后，都会选择化疗代替。化疗的副作用大但也是最有效的，在一段时间的化疗后，再次重新用回靶向治疗时，很可能会对药物又复敏。

5、加用免疫治疗手段，控制肿瘤进展。乐伐替尼联合PD-1的临床治疗实验上，有明确的肿瘤消失的案例，而且有效率在100%。

八、价格

目前仑伐替尼/乐伐替尼已经在中国上市，已经纳入医保。
国内乐伐替尼价格在医保报销后大约3000元左右。国外的乐伐替尼主要有日本原研药和印度、孟加拉仿制药。日本原研药价格大约2000元左右，印度、孟加拉仿制药大约在700~1200元不等，二者药物成分相同，具体请咨询我们。