Cabometyx ,卡博替尼,Cabozantinib ,XL184说明书

一、简介

以Cometriq和Cabometyx等品牌销售的卡博替尼(Cabozantinib)是一种用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌的药物。它是酪氨酸激酶c-Met和VEGFR2的小分子抑制剂，也抑制AXL和RET。它是由Exelixis公司发现和开发的。

卡博替尼(Cabozantinib)于2012年首次获得批准，是一种非特异性酪氨酸激酶抑制剂。它最初在美国以Cometriq的商品名获得批准，用于治疗转移性甲状腺髓样癌。

2016年，卡博替尼被批准用于治疗晚期肾细胞癌，2019年，这种相同的制剂在美国和加拿大获得额外批准，用于治疗以前接受治疗的患者的肝细胞癌。

二、说明书

名称：Cabometyx ,卡博替尼,Cabozantinib ,XL184

规格：40mg*30、60mg*30、20mg*30

　卡博替尼（Cabozantinib）是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。

　　目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。

　　【适应症】

　　1.单药疗法，一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

　　2.治疗进展的、不能切除的局部晚期或转移的髓性甲状腺癌。

　　3.索坦治疗失败的晚期肾癌。

　　【剂量和药物管理】

　　1.推荐剂量不要用卡赞替尼胶囊替代CABOMETYX片。

　　CABOMETYX推荐的每天剂量是60 mg，不要与食物给予CABOMETYX。指导患者服用CABOMETYX前和至少1小时后共至少2小时不要进食。继续治疗直至患者再也不经历临床获益或经受不可接受毒性。整吞CABOMETYX片。

　　2.剂量调整对正在进行手术患者计划安排的手术前至少28天停止治疗用CABOMETYX，包括牙科手术。终止强抑制剂后2至3天恢复CYP3A4抑制剂开始前使用剂量。

　　【剂型和规格】

　　（1）原研药——20mg、40mg、60mg，片剂

　　（2）仿制药——20mg、60mg、80mg，片剂

　　【警告和注意事项】

　　1.出血用CABOMETYX发生严重出血。在卡赞替尼临床计划还发生致命性出血。不要给予CABOMETYX有严重出血或处于严重出血风险患者。

　　2.GI穿孔和瘘管在一项随机化肾细胞癌研究中，CABOMETYX-治疗患者报道瘘管1.2%(包括0.6%肛门瘘管) 而依维莫司-治疗患者为0%。

　　3.血栓性事件CABOMETYX治疗导致血栓性事件发生率增加。在卡赞替尼临床计划中发生致命性血栓性事件。

　　4.高血压和高血压危象CABOMETYX治疗导致治疗-出现高血压的发生率增加。

　　5.腹泻用CABOMETYX治疗患者74%发生腹泻和用依维莫司治疗患者中28%。CABOMETYX-治疗患者11%发生3级腹泻而依维莫司-治疗患者为2%。

　　6.掌跖红感觉迟钝综合征用CABOMETYX治疗患者42%发生掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)和用依维莫司治疗患者中6%。

　　7.可逆性后部白质脑病综合征在卡博替尼临床计划中发生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种通过MRI上特征性发现诊断的皮层下血管性水肿的综合症。

　　8.胚胎-胎儿毒性根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女CABOMETYX可能致胎儿危害。

　　【不良反应】

　　最常报道的(≥25%)不良反应为：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低和便秘。

　　【在特殊人群中的使用】

　　1.妊娠风险总结根据来自动物研究发现和其作用机制，CABOMETYX可致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。

　　2.哺乳风险总结没有关于卡博替尼或其代谢物在人乳汁的存在，或它们影响哺乳喂养婴儿，或乳汁生产的资料。

　　3.生殖潜能的女性和男性避孕女性当给予一位妊娠妇女CABOMETYX可能致胎儿危害。

　　4.儿童使用尚未在儿童患者中研究CABOMETYX的安全性和有效性。

　　5.老年人使用在3期研究中，41%用CABOMETYXRCC的治疗患者为年龄65岁和以上，和8%为年龄75和以上。

　　【药品储存】

　　贮存CABOMETYX在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)。

　　【卡博替尼效果】

　　1、肺癌

　　①用于RET融合：总体客观有效率28%，中位无进展生存期为7个月。

　　②用于EGFR野生型经治的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月，总生存期为9.2个月vs13.3个月。

　　③用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%（25 of 37），22例患者肿瘤缩小＞30%。

　　2、肾癌

　　临床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位无疾病进展期8.6个月VS 5.3个月，中位总生存期26.6个月 vs 21.2个月。

　　3、肝癌

　　卡博替尼治疗肝癌，疾病控制率达66%。

　　4、甲状腺髓样癌

　　中位无进展生存期达11.2个月。

　　5、联合opdivo治疗的实体瘤

　　总体客观有效率是38%，疾病控制率71%。

　　6、骨转移

　　肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

三、疗效

卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌。

肾癌：在CheckMate -9ER试验中，主要终点是通过BICR评估的无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期(OS)和BICR评估的客观缓解率(ORR)。在该试验中，接受Opdivo联合Cabometyx治疗的患者无肿瘤进展生存期是接受舒尼替尼治疗的患者的两倍(中位PFS为16.6个月[95%可信区间[CI]: 12.5-24.9]，而中位PFS为8.3个月危险比[HR]:0.51[95% CI:0.41–0.64]，P < 0.0001中位随访18.1个月]；范围:10.6-30.6个月)。与舒尼替尼相比，Opdivo与Cabometyx联合用药还可降低40%的死亡风险(HR:0.60[98.89% CI 0.40–0.89]；P = 0.0010Opdivo与Cabometyx联合用药未达到中位OS，舒尼替尼未达到中位OS[范围:22.6-NR月])。

此外，与舒尼替尼相比，更多的患者对Opdivo联合Cabometyx有反应，ORR为55.7% (n=180/323) (95% CI: 50.1至61.2)对27.1% (n=89/328) (95% CI: 22.4至32.3)；p < 0.0001。在联合用药组中，8.0% (n=26/323)的患者出现完全缓解，47.7% (n=154/323)的患者出现部分缓解，而舒尼替尼治疗组的这一比例为4.6% (n=15/328)和22.6%(n = 74/328)。在出现缓解的患者中，Opdivo联合Cabometyx治疗的中位缓解持续时间为20.2个月。

肝癌：在pivotal天体试验中，cabozantinib组的中位OS为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月(HR 0.76，95% CI 0.63-0.92；p=0.0049)。中位无进展生存期(PFS)增加了一倍多，卡波扎替尼组为5.2个月，安慰剂组为1.9个月(HR 0.44，95% CI 0.36-0.52；p<0.0001)。卡博替尼组和安慰剂组的客观缓解率分别为4%和0.4%(p = 0.0086)。与安慰剂组33%的患者相比，卡博替尼组64%的患者实现了疾病控制(部分缓解或疾病稳定)。

甲状腺癌：COSMIC-311是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验(NCT03690388 ),用于评估在先前VEGFR靶向治疗后进展的局部晚期或转移性DTC患者的疗效，这些患者不符合放射性碘治疗的条件或对放射性碘治疗无效。患者被随机分为两组，一组口服60 mg卡博替尼，每日一次，另一组口服安慰剂，给予最佳支持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要疗效结果指标是意向性治疗人群中的无进展生存期(PFS)和前100名随机患者中的总体缓解率(ORR ),由第三方放射学审查委员会根据RECIST 1.1进行评估。与安慰剂相比，CABOMETYX显著降低了疾病进展或死亡的风险(p<0.0001)。卡波扎替尼组的中位PFS为11.0个月(95% CI: 7.4，13.8)，而安慰剂组为1.9个月(95% CI 1.9，3.7)。cabozantinib组和安慰剂组的ORR分别为18% (95% CI: 10%，29%)和0%(95% CI:0%，11%)。

四、副作用

　最常报道的(≥25%)不良反应为：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低和便秘。

五、用药方法

转移性甲状腺髓样癌，不能切除的局部晚期甲状腺髓样癌 

最初，140毫克，每天一次。如有必要，以每天40毫克的减量调整剂量。根据个体安全性或耐受性，可能需要减少剂量、中断给药或停药。这种适应症和剂量是cap制剂特有的。由于生物等效性不同，不要与tab剂型互换使用。

晚期肾细胞癌、肝细胞癌 

最初，60毫克，每天一次。如有必要，以每天20毫克的减量调整剂量。根据个体安全性或耐受性，可能需要减少剂量、中断给药或停药。这种适应症和剂量是特定于tab剂型的。由于生物等效性不同，请勿与cap配方互换使用。

特殊病人群体 ：

1.服用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)的患者:

减少每日剂量20毫克。

As cap:每日剂量减少40 mg。强CYP3A4抑制剂停药后2-3天恢复正常给药。 

2.服用强CYP3A4诱导剂(如利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)的患者: 

增加每日剂量20毫克。每日最高80毫克。

As cap:每日剂量增加40 mg。最大值:每日180毫克。强CYP3A4抑制剂停药后2-3天恢复正常给药。 

肝脏损伤 

不可切除的局部晚期甲状腺髓样癌；转移性甲状腺髓样癌: 轻度至中度损伤:As cap:初始60 mg。严重:不推荐。

晚期肾细胞癌；肝细胞癌: 中度:最初，40毫克。严重:不推荐。

六、注意事项

卡博替尼的注意事项：

1.出血:如果近期有出血史，则不要服用卡波美曲昔。

2.穿孔和瘘管:监测症状。对于4级瘘管或穿孔，停用卡博替尼。

3.血栓形成事件:因心肌梗死而停用卡博替尼。                   

4.梗塞或严重的静脉或动脉血栓栓塞事件。

5.高血压及高血压危象:定期监测血压。对于未通过抗高血压治疗得到充分控制的高血压，中断治疗。因高血压危象或抗高血压治疗无法控制的严重高血压而停用卡博替尼。

6.腹泻:可能很严重。中断卡博替尼治疗，直至腹泻消退或降至1级，然后以减少的剂量恢复治疗。推荐标准的止泻治疗方法。

7.手掌-足底红感觉障碍(PPE):中断卡博替尼治疗，直至PPE消退或降至1级。

8.肝毒性:当与尼伐单抗联合使用时，3级和4级ALT和AST升高的频率可能比单独使用卡博替尼高。在治疗开始前和治疗期间定期监测肝酶。考虑停用卡博替尼和/或nivolumab，开始皮质类固醇治疗，和/或因严重或危及生命的肝毒性而永久停用联合用药。

9.肾上腺功能不全:当与尼伐单抗联合用药时，可能发生原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括临床指示的激素替代治疗。根据严重程度停用卡博替尼和/或nivolumab。

10.蛋白尿:监测尿蛋白。中断卡博替尼治疗，直至蛋白尿消退，恢复低剂量的cabomtyx治疗。因肾病综合征而停药。

11.颌骨骨坏死(ONJ):在进行侵入性牙科手术之前以及ONJ氏症发生之前，停用卡波美替康至少3周。

12.伤口愈合不良:择期手术前，停用卡博替尼至少3周。在大手术和足够的伤口愈合后至少2周内不要给药。在伤口愈合并发症消退后恢复卡博替尼的安全性尚未确定。

13.可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):停用卡博替尼。

甲状腺功能障碍:在卡博替尼治疗之前和期间监测甲状腺功能。

14.低钙血症:停用卡博替尼，并在恢复后按减少的剂量恢复使用，或根据严重程度永久停用卡博替尼。

15.胚胎-胚胎毒性:可对胎儿造成伤害。告知女性潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕方法。

七、耐药处理

FDA临床研究显示，卡博替尼(Cabozantinib)较少出现耐药，连续用药后或期间如患者明显感觉症状加重，应考虑耐药可能，并调整用药。

由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同，当患者出现耐药现象时，应第一时间咨询您的主治医师，更改或更换治疗方案。

八、价格

2012年11月，美国美国食品药品监督管理局(FDA)以Cometriq的名称批准了cabozantinib胶囊制剂用于治疗甲状腺髓样癌患者。

2014年，欧盟出于同样的目的批准了胶囊形式。

2016年4月，FDA批准将片剂(Cabometyx)作为肾癌的二线治疗药物上市，同年9月，欧盟也批准了该药物上市。Cometriq和Cabometyx品牌有不同的配方，不可互换。

卡博替尼(Cabozantinib)目前并未在国内上市，更不用提纳入医保了，因此患者无法在国内进行购买。国外分为原研药和仿制药，国外原研药主要是日本原研药和土耳其原研药，日本原研药规格20mg*30价格大约35000元左右，土耳其原研药规格60mg*30价格大约35000元左右，显然土耳其原研药价格比较便宜。国外仿制药版本比较多，主要有孟加拉、印度、老挝仿制药，价格在2000元~8000元不等，因为规格、厂家等不同所以价格不同，原研药和仿制药药物成分相同，具体请咨询海得康医学顾问。