爱必妥,Erbitux , Cetuximab说明书
一、简介
西妥昔单抗（Cetuximab）是一种内皮生长因子受体结合片段，用于治疗结肠直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌。
西妥昔单抗是一种重组嵌合人/鼠IgG1单克隆抗体，可竞争性结合表皮生长因子受体(EGFR)并竞争性抑制表皮生长因子(EGF)的结合。EGFR是在正常细胞和肿瘤细胞中发现的受体酪氨酸激酶ErbB家族的成员；它负责调节上皮组织发育和体内平衡。EGFR与各种类型的癌症有关，因为它通常在恶性细胞中过度表达，而EGFR过度表达与更晚期的疾病和预后不良有关。EGFR通常在某些类型的癌症中发生突变，并作为肿瘤发生的驱动因素。在体外，西妥昔单抗显示出在许多癌细胞系和人类肿瘤异种移植物中介导抗肿瘤作用。
二、说明书
名称：爱必妥,Erbitux , Cetuximab
【适应证】
在中国，Erbitux于2006年获批治疗RAS基因野生型转移性结直肠癌（RAS wt mCRC）。
2019年9月，Erbitux在中国获批新适应症：
（1）联合FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）或FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-FU）一线治疗RAS基因野生型转移性结直肠癌（RAS wt mCRC）患者；
（2）联合伊立替康，用于对含伊立替康化疗方案治疗无效的RAS基因野生型转移性结直肠癌（RAS wt mCRC）患者。
（3）2020年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准Erbitux（中文商品名：爱必妥，通用名：cetuximab，西妥昔单抗），联合含铂化疗和氟尿嘧啶，一线治疗复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）患者。
Erbitux已被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(（2020年版）)》乙类范围，医保支付标准为：1295元（100mg(20ml)/瓶），限定支付范围为：限RAS基因野生型的转移性结直肠癌（RAS wt mCRC）。
【爱必妥用法用量】
推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60分钟。提前给予H1受体阻断剂，对预防输液反应有一定作用。使用前勿振荡、稀释。
【爱必妥不良反应】
爱必妥耐受性好，不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等）多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。在接受爱必妥单药治疗和爱必妥与伊立替康联合治疗的患者中，分别为5％和10％的患者因不良反应退出。
【爱必妥注意事项】
使用爱必妥前应进行过敏试验，静脉注射爱必妥20mg，并观察10分钟以上，结果呈阳性的患者慎用，但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。
爱必妥常可引起不同程度的皮肤毒笥反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。
研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25％，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。因爱必妥能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因爱必妥可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在爱必妥对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。
严重的输液反应发生率为3％，致死率低于0.1％。其中90％发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用爱必妥。此外，在使用爱必妥期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。
【爱必妥贮藏】
爱必妥需在冰箱内保存(2～8℃)，禁止冰冻。有效期36个月。
三、疗效
结直肠癌：在所有随机患者人群中，观察到EU-批准的西妥昔单抗加FOLFIRI组与FOLFIRI单药组相比，PFS有统计学显著改善(中位PFS为8.9对8.1个月，HR为0.85 [95% CI为0.74-0.99]，p值=0.0358)。此外，每组的中位总生存期(OS)分别为19.6个月(95% CI，18-21)和18.5个月(95% CI，17-20)(HR = 0.88；95% CI，0.78-1.0)，无显著差异。每组的客观缓解率(ORR)分别为46% (95%可信区间，42-50)和38% (95%可信区间，34-42)。
在KRAS亚组的事后分析中，接受EU-批准的西妥昔单抗加FOLFIRI (n=320)或单独FOLFIRI(n = 356)治疗的KRAS突变阴性(野生型)患者的中位PFS分别为9.5个月(95% CI，8.9-11.1)和8.1个月(95% CI，7.4-9.2)(HR = 0.70；95% CI，0.57-0.86)。每组的中位OS分别为23.5个月(95% CI，21-26)和19.5个月(95% CI，17-21)(HR = 0.80；95% CI，0.67-0.94)。每组的ORR分别为57% (95%可信区间，51-62)和39% (95%可信区间，34-44)。
没有证据表明对KRAS突变阳性肿瘤患者亚组有效。接受EU-批准的西妥昔单抗(n=216)或单独FOLFIRI(n = 187)治疗的KRAS突变阳性患者的中位PFS分别为7.5个月(95% CI，6.7-8.7)和8.2个月(95% CI，7.4-9.2)(HR = 1.13；95% CI，0.88-1.46)。每组的中位OS分别为16.0个月(95%可信区间为15-18)和16.7个月(95%可信区间为15-19)(HR = 1.04；95% CI，0.84-1.29)。每组的ORR分别为31% (95%可信区间为25-38)和35% (95%可信区间为28-43)。
头颈癌：与单独接受化疗的患者相比，西妥昔单抗联合化疗延长了接受联合治疗的患者的生命。西妥昔单抗已经获得FDA批准用于某些类型的结肠癌，并且自2006年以来已被批准用于与放射治疗联合(一线)或作为单一药物(标准治疗后)治疗非转移性头颈癌。
西妥昔单抗对该适应症的安全性和有效性基于在美国境外进行的一项多中心临床研究的结果，该研究涉及442名转移性或复发性头颈癌患者。该研究使用了非美国批准版本的西妥昔单抗，而不是美国批准的配方。
参与者患有不可手术的或广泛的疾病，并且之前没有接受过化疗。一半被选择接受西妥昔单抗联合化疗(顺铂或卡铂和5-氟尿嘧啶)或仅接受化疗(顺铂或卡铂和5-氟尿嘧啶)。接受西妥昔单抗联合化疗的患者平均存活10.1个月，而仅接受化疗的患者平均存活7.4个月。
四、副作用
西妥昔单抗严重的副作用之一是痤疮样皮疹。这种皮疹很少导致剂量减少或治疗终止，一般是可逆的。
其他严重的输液反应包括但不限于:发烧、发冷，严格, 荨麻疹, 发痒、皮疹、低血压、恶心、呕吐、头痛、气短、喘息、血管性水肿、头晕、过敏性，以及心脏骤停。其他常见的副作用包括光敏性，血镁过少由于镁的消耗，以及较少见的肺和心脏毒性。
五、用药方法
头颈部鳞状细胞癌的推荐剂量(SCCHN)：
1.结合放射疗法
初始剂量:400毫克/m2在开始放射治疗疗程前一周，以120分钟静脉输注的方式给药。
后续剂量:250毫克/m2在放射治疗期间(6-7周)，每周输注60分钟。
放射治疗前1小时完成西妥昔单抗给药。
2.作为单药或与基于铂的疗法和氟尿嘧啶联合使用
西妥昔单抗单用或与铂类药物和氟尿嘧啶联合使用，每周或每两周一次。
每周用量：
初始剂量:400毫克/m2以120分钟的静脉输注给药
后续剂量:250毫克/m2每周输注60分钟
两周剂量：
初始和后续剂量:500毫克/m2每两周进行一次120分钟的静脉输注
在用氟尿嘧啶进行基于铂的治疗前1小时，完成西妥昔单抗给药。继续治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
结直肠癌(CRC)的推荐剂量：
1.作为单药或与伊立替康或FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶、醛氢叶酸)联合使用
按每周或每两周一次的时间表，以单一药物或与伊立替康或FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶、醛氢叶酸)联合给药的方式给药。
每周用量：
初始剂量:400毫克/m2以120分钟的静脉输注给药
后续剂量:250毫克/m2每周输注60分钟
两周剂量：
初始和后续剂量:500毫克/m2每两周进行一次120分钟的静脉输注
在伊立替康或FOLFIRI之前1小时完成西妥昔单抗给药。继续治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
2.与encorafenib联合使用
推荐的初始剂量为400毫克/m2以120分钟静脉输注的方式与恩克拉芬尼联合给药。
建议的后续剂量为250毫克/m2每周一次，每次60分钟，与恩克拉芬尼联合输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
六、注意事项
1.输液反应
西妥昔单抗可导致严重和致命的输液反应。在临床试验中，1373名接受艾比特思治疗的患者中有8.4%出现任何程度的输注反应。2.2%的患者出现严重(3级和4级)输注反应。体征和症状包括快速发作气道阻塞(支气管痉挛、喘鸣、声音嘶哑)、低血压、休克、意识丧失、心肌梗死和/或心脏骤停。
2.心肺停止
西妥昔单抗可导致心肺停止。在BONNER接受放疗和艾比特思治疗的208例患者中，2%发生心肺停止或猝死。三名既往有冠状动脉疾病史的患者在家中死亡，推测死因是心肌梗死。这些患者中有一名患有心律失常，一名患有充血性心力衰竭。死亡发生在最后一剂艾比特思后的第27、32和43天。一名既往无冠状动脉疾病史的患者在最后一剂艾比特思后一天死亡。
在极端情况下，219例接受西妥昔单抗联合铂类治疗和氟尿嘧啶治疗的患者中，有3%出现致命性心脏疾病和/或猝死。
对于有冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或心律失常病史的SCCHN患者，应慎重考虑使用艾比特思联合放疗或含氟尿嘧啶的铂类治疗。在服用西妥昔单抗期间和之后，监测血清电解质，包括血清镁、钾和钙。
3.肺毒性
西妥昔单抗可导致间质性肺病(ILD)。在1570名接受西妥昔单抗临床试验的患者中，ILD发生率< 0.5%，包括1例死亡。
监测患者肺部毒性的体征和症状。因肺部症状急性发作或恶化而中断或永久停用西妥昔单抗。对于确诊的ILD，永久停用西妥昔单抗。
4.皮肤毒性
西妥昔单抗可导致皮肤毒性，包括痤疮样皮疹、皮肤干燥和开裂、甲沟炎、感染性后遗症(例如，南奥里斯败血症、脓肿形成、蜂窝织炎、睑缘炎、结膜炎、视力下降的角膜炎/溃疡性角膜炎、唇炎)和多毛症。
5.与放疗和顺铂联合使用相关的风险
在一项对照研究中，940名患有局部晚期SCCHN的患者被随机1:1地接受西妥昔单抗联合放射治疗和顺铂或仅接受放射治疗和顺铂。与单纯放疗和顺铂相比，添加西妥昔单抗导致3级和4级粘膜炎、放疗回忆综合征、痤疮样皮疹、心脏事件和电解质紊乱的发生率增加。据报告，在西妥昔单抗组合组中有4%的患者出现致命性不良反应，而在对照组中有3%的患者出现致命性不良反应。在西妥昔单抗组，2%的患者出现心肌缺血，相比之下，对照组为0.9%。该研究的主要疗效结果是无进展生存期(PFS)。在放疗和顺铂的基础上加用西妥昔单抗并不能改善PFS。西妥昔单抗不适用于与放疗和顺铂联合治疗SCCHN。
6.低镁血症和伴随的电解质异常
西妥昔单抗可导致低镁血症。在CA225-025研究和其他两项结肠直肠癌(CRC)或头颈癌患者的临床试验中，接受西妥昔单抗的365名患者中有55%发生低镁血症，包括6%至17%的3级和4级患者。
低镁血症和伴随的电解质异常可在开始使用西妥昔单抗后几天至几个月出现。在治疗期间每周监测患者的低镁血症、低钙血症和低钾血症，并在厄比妥治疗完成后至少监测8周。必要时补充电解质。
7.Ras突变mCRC患者的肿瘤进展加快、死亡率增加或无益处
西妥昔单抗不适用于治疗K-Ras或N-Ras的外显子2(密码子12和13)、外显子3(密码子59和61)和外显子4(密码子117和146)存在体细胞突变的CRC患者，以下称为“Ras”或Ras状态未知。
8.胚胎-胎儿毒性
根据动物数据及其作用机制，孕妇服用西妥昔单抗会对胎儿造成伤害。尚无孕妇接触艾比特思的可用数据。在一项动物生殖研究中，在器官形成期，每周一次对怀孕的食蟹猴静脉注射西妥昔单抗导致胚胎死亡和流产的发生率增加。动物模型中EGFR的破坏或耗竭导致胚胎-胎儿发育受损，包括对胎盘、肺、心脏、皮肤和神经发育的影响。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在接受西妥昔单抗治疗期间以及最后一剂西妥昔单抗后的2个月内使用有效的避孕措施。
七、耐药处理
一线适合西妥昔单抗联合伊立替康方案治疗的晚期肠癌病人，如果一线治疗效果很好，那么在一线治疗病情进展之后，二线使用其他的治疗措施，在三线治疗时，可以抽血使用数字PCR的方式检测Ras基因和BRAF基因的突变状态，如果Ras和BRAF基因为野生型，那么可以再次使用西妥昔单抗联合伊立替康治疗，病人仍可以获得较好的治疗效果。
由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同，当患者出现耐药现象时，应第一时间咨询您的主治医师，更改或更换治疗方案。
八、价格
西妥昔单抗（Cetuximab）已经在国内上市，并且纳入医保。国内的西妥昔单抗比国外西妥昔单抗要便宜一些，建议在国内药房进行购买，具体价格请咨询当地药房。
九、购买渠道
西妥昔单抗（Cetuximab）已经在国内上市，并且纳入医保。国内的西妥昔单抗比国外西妥昔单抗要便宜一些，建议在国内药房进行购买，具体价格请咨询当地药房。
