Exkivity , 莫博替尼,Mobocertinib说明书

一、简介

莫泊替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。其分子靶标是在外显子20区域带有突变的表皮生长因子受体(EGFR)。莫泊西替尼是一种不可逆激酶抑制剂，与EGFR活性位点的半胱氨酸797形成共价键，导致EGFR酶活性的持续抑制。不可逆结合通过更高的亲和力结合、更持久的EGFR激酶活性抑制和更大的总体选择性导致效力增加，因为只有有限数量的其它激酶在同等位置具有半胱氨酸。

2021年9月，莫博替尼在美国获准用于医疗用途。这是针对EGFR外显子20插入突变的一流口服治疗。

经美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验检测，莫博替尼适用于患有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人，其疾病在以铂类为基础的化疗期间或之后疾病进展。

二、说明书

名称：Exkivity , 莫博替尼,Mobocertinib

规格：40mg

【基础研究】

TAK 788是一种具有口服活性的靶向 EGFR（包括对20ins突变） 和 HER2 突变的小分子抑制剂，并且对于野生型EGFR具有选择性。2016年AACR首次基础研究报告了TAK-788对14个EGFR突变株（其中包括8个20ins的突变株）（IC50s=2.4-22nm）和6个HER2突变株（IC50s=2.4-26nm）均有效，且有效浓度低于对于野生型EGFR（IC50=35nm）的作用浓度。 

图1 TAK-788药物化学结构

【临床研究】

图2 TAK-788 NCT02716116试验设计

NCT02716116是一项Phase I/2期开放标签多中心研究，用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗EGFR / HER2抑制剂TAK-788的安全性，药代动力学和抗肿瘤活性，以及在非NSCLC的EGFR或HER2突变实体瘤患者中的抗肿瘤活性。研究包括Phase 1剂量递增，Phase 2的7个扩大队列，及后续对20ins组的进一步扩展序列。

2018年ASCO，研究者报告了TAK-788 该研究剂量递增阶段结果，纳入患者为EGFR 20插入或HER2 exon20突变患者。截至2017年9月8日，共治疗34名患者。14个可评价的患者中，3个有PR（80 mg，n=2；120 mg=1），6个有SD（40 mg，n=3；80 mg，n=2；120 mg，n=1），5个有PD为最佳反应（40 mg，n=3；80 mg，n=1；120 mg，n=1）；所有有PR或SD的患者都有EGFR外显子20个插入。根据第一阶段结果，研究者确定160mg为第二阶段的剂量。

2019年ASCO，研究者报告了TAK-788 该研究Phase 2 Cohort1（EGFR 20ins组）及Phase 1阶段EGFR 20ins 160mg用药患者的联合分析结果。共28名20ins患者至少接受一次TAK-788 160mg 每日一次治疗，并具有评价（递增阶段6例+ Cohort1队列22例）。纳入要求为至少接受过一种标准治疗或对TKI治疗无效的患者。结果提示28例患者ORR为43%（具体响应20ins类型见下图）。根据脑转移情况分组后，脑转移组ORR为25%，无脑转移组ORR 56%。  

图3 TAK-788 160mg治疗20ins 患者疗效-2

2020年ASCO，研究者进一步报道了上述临床试验中纳入的TAK-788 160mg二线治疗的28例患者的随访结果与既往接受研究者选择的二线治疗的20ins真实世界队列的疗效的对比。在真实世界中，20ins的二线治疗包括免疫治疗、TKI治疗，化疗等多种形式，但无论是ORR还是PFS均显著低于TAK-788治疗组。TAK-788 组mPFS可达到7.3个月。 

图4 TAK 788 160mg与真实世界二线治疗20ins患者疗效对比

【用法用量】

根据TAK-788的1期剂量递增后确定2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。

【安全性】

根据2019年ASCO中TAK788 临床试验第一阶段和第二阶段的联合分析的结果，共137名接受任何剂量TAK-788治疗的患者和72名接受至少一次160m每日一次治疗的患者进行安全性分析。95%的任何剂量患者及96% 160mg组都经历了治疗引起的不良事件（TEAE）。TEAEs 3级或更高的所有患者发生率为61%，每日服用160毫克的患者发生率为63%。大约50%的所有患者和50%的每天服用160毫克的患者由于TEAEs需要剂量调整。10名（14%）每天服用160毫克的患者和18名患者（13%）所有患者因TEAEs停止治疗。每天一次服用160毫克的TEAEs最常见的是腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）和食欲下降（25%）。

【思考】

（1）2018年-2020年报告的数据均基于NCT02716116，入组患者为二线及以上。对于一线治疗疗效方面，一项TAK-788 对比培美曲塞联合铂类一线治疗EGFR 20外显子插入突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验（NCT04129502）已经开展，结果值得期待。

（2）TAK-788在药物设计中一直对标奥希替尼并进行进一步改构优化，临床试验设计方面可以看出研究者对于脑转移患者有一定信心。在2019报告的结果中，脑转移组ORR为25%，无脑转移组ORR 56%，该药物1/2期临床实验的第三部分扩展队列也未完全排除脑转移患者。另外，基础实验提示TAK-788在14个EGFR突变株均有效（包括常见突变，T790M突变及非经典突变细胞株），第二阶段队列4旨在探索TAK-788在广泛的activated EGFR突变中的作用，结果也值得期待。

（3）常见EGFR-TKI口服会受到高脂饮食及一些药物的影响，但这一点对于TAK-788这一点仍不明确，目前高脂膳食对健康成人TAK-788药代动力学的影响及TAK-788与其他药物相互作用的研究仍正在开展中。

（4）虽然目前临床实验结果提示疗效很好，但TAK-788安全性方面仍需要密切关注，前期基础研究数据提示TAK-788 对与野生型EGFR具有选择性，这种有效浓度差异提示该药物的可能EGFR-TKI相关不良反应略低。但在目前选择的160mg剂量组下，96%患者发生AE，63%患者发生3级以上AE，50%患者需要剂量调整。在应用过程仍需要密切关注患者安全性，未来实际临床应用是否会减量仍待后续安全性数据结果。

三、疗效

分析调查了114例表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入+转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，他们在1/2期试验的升级和扩张阶段接受了先前的铂类治疗，并接受了160 mg每日一次的莫泊替尼治疗。

被称为exacquire的2期扩展队列研究了96名以前接受过EGFR外显子20插入+ mNSCLC治疗的患者，他们接受了160 mg每日一次的莫泊替尼治疗。

结果：在两个队列中，年龄中位数(范围)分别为60 (27-84)岁和59 (27-80)岁；大多数患者是女性(分别为75人[66%]和62人[65%])和亚裔(分别为68人[60%]和66人[69%])。在数据截止时，PPP队列中的中位随访时间为14.2个月(中位2次既往抗癌治疗；40例[35%]出现基线脑转移，IRC评估确认的ORR为28% (95% CI，20%-37%)，研究者评估确认的ORR为35% (95% CI，26%-45%)；根据IRC评估，缓解持续时间的中位数为17.5个月(95%可信区间为7.4-20.3)。IRC评估的中位无进展生存期为7.3个月(95% CI，5.5-9.2)。中位总生存期为24.0个月(95%可信区间为14.6-28.8)。在EXCLAIM队列中，中位随访时间为13.0个月，IRC评估确认的ORR为25% (95% CI，17%-35%)，研究者评估确认的ORR为32% (95% CI，23%-43%)。最常见的治疗相关不良事件是腹泻和皮疹。

四、副作用

最常见（>20%）不良反应为腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、乏力、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。最常见（≥2%）3级或4级实验室指标异常为淋巴细胞下降、淀粉酶升高、脂肪酶升高、低钾、血红蛋白下降、肌酐升高和低镁。

AP32788-15-101研究，114例EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，莫博替尼160mg每天一次，60%的患者服药超过半年，14%的患者服药超过一年。46%的患者发生严重不良反应，最常见（≥2%）的严重不良反应为腹泻、呼吸困难、呕吐、发热、急性肾功能损伤、恶心、胸水和心衰。1.8%的患者发生致命不良反应，包括心衰（0.9%）和肺炎（0.9%）。17%的患者永久停药，最常见的原因为腹泻和恶心。51%的患者暂停给药，最常见的原因为腹泻、恶心和呕吐。25%的患者减量，常见的原因为腹泻。

五、用药方法

口服160mg，每天一次

六、注意事项

1.间质性肺病(ILD)/肺炎

莫博替尼可导致ILD/肺炎，这可能是致命的。在汇总的莫博替尼安全性人群中，4.3%的患者发生了ILD/肺炎，包括0.8%的3级事件和1.2%的致命事件。

监测患者是否出现指示ILD/肺炎的新的或恶化的肺部症状。在疑似ILD/肺炎患者中立即停用莫博替尼，如果ILD/肺炎得到确认，则永久停用莫博替尼。

2.心脏毒性

莫博替尼可引起心脏毒性(包括射血分数降低、心肌病和充血性心力衰竭)，导致心力衰竭，可能致命。在汇总的莫博替尼安全性人群中，2.7%的患者发生心力衰竭，包括1.2%的3级反应、0.4%的4级反应和1例(0.4%)致命性心力衰竭病例。

莫博替尼可导致QTc延长，从而导致尖端扭转型室性心动过速。接受莫博替尼治疗的患者还发生了房颤(1.6%)、室性心动过速(0.4%)、一度房室传导阻滞(0.4%)、二度房室传导阻滞(0.4%)、左束支传导阻滞(0.4%)、室上性早搏(0.4%)和室性早搏(0.4%)。

监测心脏功能，包括评估基线和治疗期间的左心室射血分数。根据严重程度中止、减少剂量或永久中止莫博替尼。

3.腹泻

莫博替尼可导致腹泻，可能很严重。在汇总的莫博替尼安全性人群中，93%的患者发生腹泻，其中20%为3级，0.4%为4级。首次出现腹泻的中位时间为5天，但腹泻发生在莫博替尼给药后24小时内。在腹泻消退的48%患者中，消退的中位时间为3天。腹泻可能导致脱水或电解质失衡，伴或不伴肾功能损害。及时治疗腹泻。

建议患者在出现腹泻或排便频率增加的首发症状时使用止泻剂(如洛哌丁胺)，并增加液体和电解质的摄入量。

监测电解质，并根据严重程度停用、减少剂量或永久停用莫博替尼。

4.胚胎-胎仔毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用莫博替尼可对胎儿造成伤害。在器官发生期间对妊娠大鼠口服莫博西尼导致母体暴露量的胚胎致死性约为160 mg每日一次临床剂量下人暴露量(基于曲线下面积(AUC))的1.7倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在使用莫博替尼治疗期间，以及末次给药后1个月内使用有效的非激素避孕方法。建议有生殖潜力的女性性伴侣的男性在使用莫博替尼治疗期间以及最后一次使用莫博替尼后的1周内使用有效避孕方法。

七、耐药处理

莫博替尼的耐药处理，具体请咨询您的主治医师。

八、价格

目前莫博替尼已经在国内上市，不过未纳入医保，患者购买需要全额自费，所以价格十分高昂。其他还有香港版原研药莫博替尼，价格在7600元左右，药物成分相同，疗效基本一致，具体价格请咨询我们。