Retatrutide瑞塔鲁肽
12月11日，礼来宣布其每周一次的三重激动剂 retatrutide（一种首创的 GIP、 GLP-1 和胰高血糖素三重激素受体激动剂）在 3 期临床试验TRIUMPH-4中的积极顶线结果：使用 68 周时平均体重减轻了 28.7%并显著缓解了膝关节疼痛（疼痛平均降低 75.8%），凸显了 retatrutide 在减轻体重、缓解疼痛和改善身体机能方面的显著疗效。
礼来的三重激素受体激动剂 retatrutide
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）这三种激素的协同作用对于餐后葡萄糖、脂质和氨基酸的正常代谢至关重要。
Retatrutide（LY-3437943）是一种由 39 个氨基酸组成的单分子肽，由 GIP 肽骨架改造而来，可同时激活GLP-1受体（GLP-1R）、GIP受体（GIPR）和GCG受体（GCGR）。这区别于仅激活GLP-1R的司美格鲁肽和同时激活GLP-1R和GIPR的替尔泊肽。
在结构设计上，retatrutide 在第 2、20 和 13 位包含三个非编码氨基酸残基：
Aib2（α-氨基异丁酸）可增强其抵抗 DPP4 切割的稳定性。
Aib20 有助于优化 GIP 活性和药代动力学特性。
αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）有助于优化胰高血糖素和 GIP 活性。
另外，肽骨架的第 17 位Lys通过连接子与 C20 脂肪酸部分连接，通过与白蛋白结合以延长药代动力学半衰期。
参见：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013
与相应的内源性激素相比，retatrutide对 GIPR 的效力高出 8.9 倍，而对 GCGR 和 GLP-1R 的效力分别低 0.3 倍和 0.4 倍。
参见：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00700-0
Retatrutide与 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 结合的冷冻电镜结构揭示了保守的肽-受体相互作用和受体特异性构象（尤其是在胞外环 1区域）的组合，这使得瑞他曲肽能够对多个受体发挥激动作用。
内源性激素、已批准药物和三重激动剂的序列比对显示，肽序列在 N 端区域（第 4-9 位氨基酸残基）高度保守，变异主要发生在中间区域（第 10-21 位氨基酸残基）。
参见：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00700-0
TRIUMPH-4 试验旨在评估retatrutide两种最高研究剂量（9 mg 和 12 mg）在肥胖或超重且患有膝骨关节炎（无糖尿病）的成年患者中的疗效和安全性。礼来正在开展多项 III 期临床试验，研究retatrutide在肥胖和超重、2 型糖尿病、膝骨关节炎、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性腰痛、心血管和肾脏疾病以及MASH中的潜在疗效和安全性。
2024年9月，礼来在地区法院对FDA提起诉讼，质疑其对retatrutide的药物分类。FDA 认定retatrutide 不符合“蛋白质”的定义而将其归类为药品（drug），而非生物制品（biological product）。这主要源于药品和生物制品在上市后的独占权有巨大差异，其中，药品的独占期只有5年，而生物制品的独占期长达12年。如果礼来能够争取到retatrutide的生物制品资格，将会扩大其在肥胖症和糖尿病等市场上的垄断地位。
礼来有多个专利家族涉及retatrutide的保护。PCT/US2018/065663家族涉及GIP、GLP 1和胰高血糖素受体三重激动活性的肠促胰岛素类似物，权利要求限定多肽的氨基酸序列通式，涵盖retatrutide。其中，中国授权专利限定到了retatrutide的具体序列，美国授权专利限定通式和具体序列的用途。另外，PCT/US2020/046778涉及retatrutide的制备工艺。PCT/US2022/034437涉及retatrutide用于血糖控制和体重管理的给药方案。
礼来还有其他家族保护类似三重受体激动剂，比如，PCT/US2018/065605和PCT/US2020/064512家族涉及具有三重受体激动剂活性的肠促胰素类似物，这两个家族的权利要求也限定氨基酸序列通式或其用途，家族中各一件授权US专利均保护到了序列通式。
近两年，礼来仍在持续研发三重激动剂，比如，PCT/US2024/013645家族涉及GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂及其用途，其中权利要求1限定了多肽的氨基酸序列通式，并列出了不同位置的可选氨基酸范围和规则。目前在中美欧仍处于审查阶段。
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