泰菲乐,Tafinlar ,达拉非尼,Dabrafenib ,达帕菲尼说明书

一、简介

达拉非尼dabrafenib用于治疗：BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤：达拉非尼dabrafenib作为单一药物用于治疗经FDA批准的试验检测为BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤：经FDA批准达拉非尼dabrafenib与曲马替尼联合用于治疗试验检测为BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
    BRAF V600E或V600K突变阳性黑素瘤的辅助治疗：经FDA批准达拉非尼dabrafenib与曲马替尼联合应用，用于辅助治疗试验检测到BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，以及完全切除后淋巴结受累的患者。
    BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌：经FDA批准达拉非尼dabrafenib与曲马替尼联合用于治疗试验检测到BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
    BRAF V600E突变阳性的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌：达拉非尼dabrafenib与曲马替尼联合用于治疗患有BRAF V600E突变的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌(ATC)且没有满意的局部区域治疗方案的患者。
    BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性实体瘤：达拉非尼dabrafenib与曲马替尼联合用于治疗6岁及以上患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现病情恶化，并且没有令人满意的替代治疗方案。该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
甲磺酸达拉非尼dabrafenib是一种激酶抑制剂。甲磺酸达拉非尼dabrafenib的化学名称为N-{ 3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺，甲磺酸盐。它的分子式是C23H20F3N5O2S2CH4O3分子量为615.68克/摩尔。
甲磺酸达拉非尼dabrafenib是一种白色至浅色固体，具有三个pKa学生:6.6，2.2和-1.5。它在pH 1时微溶，在pH 4以上的水介质中几乎不溶。
达拉非尼dabrafenib口服胶囊分为50 mg和75 mg口服胶囊。每粒50毫克胶囊含有59.25毫克甲磺酸达拉非尼dabrafenib，相当于50毫克达拉非尼dabrafenib游离碱。每粒75毫克胶囊含有88.88毫克甲磺酸达拉非尼dabrafenib，相当于75毫克达拉非尼dabrafenib游离碱。达拉非尼dabrafenib的非活性成分是胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳含有羟丙甲纤维素、氧化铁红(E172)和二氧化钛(E171)。

二、说明书

名称：泰菲乐,Tafinlar ,达拉非尼,Dabrafenib ,达帕菲尼

规格：75mg*120

达拉非尼国家医保(2020版)

　　1.BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤：联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　2.BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗：联合曲美替尼适用于BRAF V600 突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

　　协议有效期：2021年3月1日至2022年12月31日。　　

　　【适应症】

　　达拉菲尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。达拉菲尼与曲美替尼联合用于治疗无法手术切除的晚期或转移性、BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。

　　【用法用量】

　　（1）开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAFV600E突变。

　　（2）推荐剂量是150mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。 丢失剂量可在下一次剂量前6小时服用。不要打开，压碎，或破坏TAFINLAR。

　　【注意事项】

　　（1）新原发性皮肤恶性病：开始治疗前，用治疗时每3个月和终止TAFINLAR后直至6个月进行皮肤学评价。

　　（2）在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。

　　（3）严重发热性药物反应：不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。

　　（4）高血糖：预先存在糖尿病或高血糖患者中监视血清糖水平。

　　（5）葡萄膜炎和虹膜炎：常规监视患者视力症状。

　　（6）葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏：严密监视溶血性贫血。

　　（7）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。

　　【不良反应】

　　对TAFINLAR常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

　　【药物相互作用】

　　(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。

　　(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。

　　(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。

　　(4)与药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。

　　【在特殊人群中使用】

　　(1)哺乳母亲：终止药物或哺乳.

　　(2)有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。

　　【贮藏】

　　贮存在25°C(77°F)；外出允许至15至30°C(59至86°F)[见USP控制室温]。

　　【达拉菲尼效果】

　　达拉菲尼和曲美替尼联合治疗晚期BRAF突变的非小细胞肺癌患者：有效率64%，疾病控制率为100%。

　　达拉菲尼和曲美替尼联合用于III期BRAF V600E-或V600K阳性黑色素瘤患者术后辅助治疗，使肿瘤复发率降低53%。

三、疗效

联合两种靶向治疗可提高部分晚期黑色素瘤患者的生存率(更新)：此试验分为两部分的第三阶段试验，第一部分为有特定的黑色素瘤基因突变的转移性黑色素瘤患者在接受达拉非尼dabrafenib，一种BRAF抑制剂，加上曲马替尼(Mekinist)，一种MEK抑制剂治疗后，比随后用BRAF抑制剂单独治疗的存活时间更长。两项试验的结果都发表在2014年11月的新英格兰医学杂志。
在以前的临床试验中，另一种BRAF抑制剂，威罗菲尼(Zelboraf)，单独用于治疗晚期黑色素瘤患者。这些突变会影响氨基酸在BRAF蛋白(V600)，引起强烈的生长促进信号，并经常在晚期黑色素瘤中被发现。
不幸的是，肿瘤经常在6到7个月内对BRAF抑制剂产生耐药性。研究表明，耐药性的产生，至少部分是因为肿瘤能够激活丝裂原活化蛋白激酶(MAP激酶/MEK)信号通路，让肿瘤恢复生长。通过将达拉非尼dabrafenib与曲马替尼(一种抑制MEK蛋白活性的药物)结合，研究人员希望阻止肿瘤利用这种逃逸机制。
在另外两项试验中，704名患有转移性黑色素瘤BRAF V600突变的患者被随机分配接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼或单独vemurafenib。联合治疗组的患者12个月存活率为72 %,而vemurafenib组为65%。与vemurafenib组相比，dabrafenib-trametinib组的中位无进展生存期也更好:分别为11.4个月和7.3个月。
接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗的5名患者(1%)发生了皮肤鳞状细胞癌——这是接受BRAF抑制剂治疗的患者中一种严重而常见的并发症——相比之下，单独接受vemurafenib治疗的患者中有63名(18%)发生了皮肤鳞状细胞癌。该试验中最常见的不良事件是发热、疲劳、恶心、头痛和寒战。联合用药组因不良事件而停止治疗的患者比例与vemurafenib组相似(13%对12%)。
在单独的试验在澳大利亚黑色素瘤研究所Georgina V. Long医学博士的领导下，423名先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者被随机分配接受每日达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗或达拉非尼dabrafenib联合安慰剂治疗。联合治疗组的患者总有效率为67 %, 6个月存活率为93 %,而达拉非尼dabrafenib和安慰剂组的患者有效率为51 %, 6个月存活率为85%。联合用药组的中位无进展生存期长于达拉非尼dabrafenib组:分别为9.3个月和8.8个月。
试验中接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗的5名患者(2%)发生了皮肤鳞状细胞癌，而仅接受达拉非尼dabrafenib治疗的20名患者(9%)发生了皮肤鳞状细胞癌。最常见的不良事件与大型试验中观察到的类似，并导致联合用药组9%的患者停止治疗，而达拉非尼dabrafenib和安慰剂组为5%。
这两项试验都是由达拉非尼dabrafenib和曲马替尼的制造商葛兰素史克公司资助的。美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年批准这两种药物作为单一药物用于黑色素瘤突变阳性黑色素瘤，FDA于2014年批准了dabrafenib-trametinib组合。
 四、副作用

首先可能会发生过敏反应的迹象: 荨麻疹；呼吸困难；面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。
如果同时服用达拉非尼dabrafenib和曲马替尼，更有可能出现一些副作用。如果您有以下严重副作用情况：很少或没有排尿；发烧、发冷、感到头晕或气短；苍白或发黄的皮肤、深色尿液、发烧、意识模糊或虚弱；目痛或者肿胀，视力改变，看到灯周围的光晕，在你的视力中看到彩色“点”；严峻的皮疹、皮肤疼痛或肿胀、发红和脱皮在你的手上或脚上；口渴或排尿增多；出血的迹象-虚弱，头昏眼花,头痛血便或柏油样大便，咳血或者看起来像咖啡渣的呕吐物；或者心脏问题的迹象——呼吸急促(即使是轻微的运动),心跳加速，脚或脚踝肿胀。
达拉非尼dabrafenib的常见副作用可能包括:头痛、肌肉或关节痛；出血；发烧、发冷、疲劳；干性皮肤、皮肤增厚、疣、皮疹；腿部、手臂和面部肿胀；手或脚发红、肿胀、脱皮或触痛；恶心,呕吐,腹泻，食欲下降；咳嗽、气短；或者头发脱落。

五、用药方法

推荐剂量：成人患者达拉非尼dabrafenib的推荐剂量为150 mg(两粒75 mg胶囊)，每日两次口服。体重至少为26 kg的儿科患者的达拉非尼dabrafenib推荐剂量基于体重。体重低于26 kg的患者的推荐剂量尚未确定。推荐剂量：26至37公斤级：75毫克口服，每日两次；38至50公斤：每日两次，每次100毫克(两个50毫克胶囊)；51公斤或以上：每日两次，每次150毫克(两粒75毫克胶囊)。

六、注意事项

推荐剂量：成人患者达拉非尼dabrafenib的推荐剂量为150 mg(两粒75 mg胶囊)，每日两次口服。体重至少为26 kg的儿科患者的达拉非尼dabrafenib推荐剂量基于体重。体重低于26 kg的患者的推荐剂量尚未确定。推荐剂量：26至37公斤级：75毫克口服，每日两次；38至50公斤：每日两次，每次100毫克(两个50毫克胶囊)；51公斤或以上：每日两次，每次150毫克(两粒75毫克胶囊)。

七、耐药处理

 由于目前暂没有相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，甚至减少不必要服用的药物，合理用食疗结合运动来增强免疫力。在使用药物时，一定要按时按量按医嘱完成用药

八、价格

国内进口的达拉非尼dabrafenib规格为75mg*120粒售价12000元左右；而老挝第二制药厂生产的规格为75mg*120粒售价6000元左右。