瑞复美Revlimid Lenalidomide 来那度胺说明书
一、简介
来那度胺，又称瑞复美。2005年12月美国FDA批准上市，2006年6月美国FDA批准来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤。来那度胺在2013年1月进入中国市场在2017年底纳入医保。欧盟EMA也在2014年将来那度胺用于多发性骨髓瘤的治疗。来那度胺用于治疗多发性骨髓瘤(骨髓癌)，可以与另一种药物联合使用，也可以在干细胞移植后使用。来那度胺是当今世界上用于治疗多发性骨髓瘤最好的特效药。
来那度胺适用于与地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤(MM)，在重复28天周期的第1-21天，每天口服25毫克(与地塞米松一起使用)。 来那度胺也用于治疗由异常染色体引起的骨髓增生异常综合征患者的贫血(缺乏红细胞)。这种疾病也被称为缺失5q MDS，因为5号染色体的一部分丢失了。患有这种疾病的人，骨髓不能产生足够的健康血细胞。
来那度胺也用于治疗套细胞淋巴瘤, 滤泡性淋巴瘤或边缘带淋巴瘤，在其他药物治疗无效后。
适用于低风险或中风险骨髓增生异常综合征(MDS)引起的输血依赖性贫血，该综合征与5q缺失细胞遗传学异常相关，并伴有或不伴有其他细胞遗传学异常。
二、说明书
名称：瑞复美Revlimid Lenalidomide 来那度胺
适应症：多发性骨髓癌
规格：5mg*30、10mg*30、15mg*30、25mg*30
【适应症】
（1）多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma, MM)：
合用地塞米松(Dexamethasone)治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。
（2）骨髓异常综合症(Myelodysplasticsyndrome, MDS)：
用于具有５ｑ缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性再生障碍性贫血患者的治疗。
【用法用量】
（1）多发性骨髓瘤：
每28天为一个周期，第1－21天，每天服用25mg瑞法纳。前4个周期的第1－4、9－12、17－20天，每天服用40mg的地塞米松，以后每个周期的第1－4天，每天服用40mg地塞米松。
（2）骨髓异常综合症：
推荐起始剂量为每天10mg。
用温开水一次口服，并在服药同时喝一大杯温开水。
【不良反应】
常见的Revlimid副作用包括血小板减少（低血小板计数）、嗜中性白血球减少症（低白细胞记数）、腹泻、搔痒（痒）、皮疹和疲劳。
【警告及注意事项】
致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞
妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行 2 次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系。
血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少）
本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。 患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子。
深静脉血栓和肺栓塞
对于接受本品与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使出现深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。建议患者和医生密切注意血栓的症状和体征。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。暂不知使用本品时同时预防性地使用抗凝或抗血小板药物是否会降低发生静脉血栓的可能性。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采用预防措施。
【贮藏】
密封，阴凉干燥保存。
三、疗效
来那度胺对于新诊断多发性骨髓瘤患者的随机开放临床试验对1623名患者进行了一项随机、多中心、开放标签、3组试验，以比较来那度胺和低剂量地塞米松(Rd)在2个不同的持续时间内与美法仑、泼尼松和沙利度胺(MPT)在不适合干细胞移植的新诊断MM患者中的疗效和安全性。在该研究的第一组中，Rd持续给药直至疾病进展[Rd持续组]。在第二组中，给予Rd长达18个28天的周期[72周，第18组]。在第三组中，给予最长12个42天周期(72周)的美法仑、泼尼松和沙利度胺(MPT)。出于本研究的目的，如果患者拒绝接受SCT治疗或由于费用或其他原因无法接受SCT，则年龄< 65岁的患者不适合进行SCT。根据年龄(≤75岁对> 75岁)、分期(ISS期和II期对III期)和国家对患者进行随机分组。
在28天周期的第1天至第21天，Rd连续组和Rd18组的患者每天接受一次来那度胺25 mg。在每个28天周期的第1、8、15和22天，每天一次给予地塞米松40 mg。对于年龄大于75岁的患者，地塞米松的起始剂量为20 mg，在重复28天周期的第1、8、15和22天口服一次。根据年龄和肾功能调整Rd连续和Rd18的初始剂量和方案。
患者的人口统计学和疾病相关基线特征在3个组中保持平衡。总的来说，研究对象患有晚期疾病。在所有研究人群中，3个组的年龄为73岁左右，35%的患者年龄大于75岁；59%患有ISS I/II期；41%患有ISS第三阶段；9%有严重肾功能损害(肌酐清除率[CLcr]< 30mL/min)；23%有中度肾功能损害(CLcr > 30至50毫升/分钟；44%有轻度肾功能损害(CLcr > 50至80毫升/分钟)。对于ECOG表现状态，29%为0级，49%为1级，21%为2级，0.4%为≥3级。
主要疗效终点，即无进展生存期(PFS ),定义为从随机分组到独立反应裁决委员会(IRAC)根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]标准确定的首次记录疾病进展的时间，或任何原因导致的死亡，以研究期间最先发生的为准，直到PFS随访期结束。对于所有终点的疗效分析，主要比较Rd连续组和MPT组。下表总结了功效结果。Rd持续的PFS显著长于MPT:HR 0.72(95% CI:0.61-0.85 p < 0.0001)。与MPT组相比，研发连续组出现PFS事件的受试者比例较低(分别为52%和61%)。与MPT组相比，Rd连续组的中位PFS时间改善了4个多月。与MPT相比，持续Rd的骨髓瘤缓解率更高(75.1%对62.3%)；15.1%的Rd连续组患者完全缓解，而MPT组为9.3%。首次缓解的中位时间在Rd连续组为近2个月，而在MPT组为近3个月。
对于截止日期为2014年3月3日的中期OS分析，所有存活患者的中位随访时间为近四年的时间里，有697例死亡事件，占计划的最终OS分析所需的预先指定事件的78%(最终OS事件的697/896)。观察到的Rd持续组与MPT组的OS HR为0.75(95% CI = 0.62，0.90)。
四、副作用
来那度胺可能会引起严重的副作用；像中风或血栓的迹象——突然麻木或虚弱、严重头痛、言语或视力问题、呼吸急促、手臂或腿部肿胀或发红；心脏病发作症状-胸部疼痛或压力，疼痛蔓延到你的下巴或肩膀，出汗；肝脏问题-上腹痛，食欲不振，尿色暗，大便呈粘土色，偏见于(皮肤或眼睛发黄)；低血细胞计数——发烧、发冷、牙龈肿胀、口腔溃疡、皮肤溃疡、容易擦伤、异常出血；肿瘤恶化的迹象——腺体肿胀、低烧、皮疹或疼痛；或者肿瘤细胞分解的迹象-较低背痛，尿血，少尿或不尿；嘴巴周围有麻木或刺痛的感觉；肌肉无力或紧绷；感觉呼吸急促；混乱，昏厥。如果产生严重的不良反应，应当立即去医院找专业的医生提出治疗方法和用药建议
来那度胺的常见副作用可能包括:感冒症状如鼻塞、打喷嚏、喉咙痛；睡眠问题，疲劳；弱点；头疼；颤抖；流鼻血；肌肉抽筋；关节痛；呼吸急促；发烧、咳嗽、疲倦；瘙痒、皮疹、肿胀；或者胃痛，恶心、呕吐、腹泻、便秘。这些副作用并不是完整的副作用列表，也可能产生其他副作用，如有身体不适的情况发生，应立即咨询专业医生进行治疗。
五、用药方法
来那度胺可能会引起严重的副作用；像中风或血栓的迹象——突然麻木或虚弱、严重头痛、言语或视力问题、呼吸急促、手臂或腿部肿胀或发红；心脏病发作症状-胸部疼痛或压力，疼痛蔓延到你的下巴或肩膀，出汗；肝脏问题-上腹痛，食欲不振，尿色暗，大便呈粘土色，偏见于(皮肤或眼睛发黄)；低血细胞计数——发烧、发冷、牙龈肿胀、口腔溃疡、皮肤溃疡、容易擦伤、异常出血；肿瘤恶化的迹象——腺体肿胀、低烧、皮疹或疼痛；或者肿瘤细胞分解的迹象-较低背痛，尿血，少尿或不尿；嘴巴周围有麻木或刺痛的感觉；肌肉无力或紧绷；感觉呼吸急促；混乱，昏厥。如果产生严重的不良反应，应当立即去医院找专业的医生提出治疗方法和用药建议
来那度胺的常见副作用可能包括:感冒症状如鼻塞、打喷嚏、喉咙痛；睡眠问题，疲劳；弱点；头疼；颤抖；流鼻血；肌肉抽筋；关节痛；呼吸急促；发烧、咳嗽、疲倦；瘙痒、皮疹、肿胀；或者胃痛，恶心、呕吐、腹泻、便秘。这些副作用并不是完整的副作用列表，也可能产生其他副作用，如有身体不适的情况发生，应立即咨询专业医生进行治疗。
六、注意事项
服用来那度胺你应该先告诉医生是否在使用派姆单抗（K药），其他药物可能会影响来那度胺的疗效，包括处方药和非处方药，维生素以及草药产品。如果当前有使用其他药物，应当告诉医生目前使用的所有药物以及现在开始或停止使用的任何药物。
服用来那度胺应当注意来那度胺具有骨髓抑制作用，应用后需要监测患者血常规。对于适合接收自体干细胞移植的病人，移植前建议接受不要超过4个疗程含有来那度胺的治疗。另外硼替佐米与来那度胺具有协同作用。肾功能损伤的骨髓瘤患者需要减量。长期服用来那度胺会增加第二肿瘤的风险。血细胞减少、皮疹为来那度胺常见的不良反应，其余包括深静脉血栓。对于接受来那度胺与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者，深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征，合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。来那度胺有胚胎-生殖毒性，使用期间注意避孕。孕期服用可能会对婴儿造成畸形等严重后果。
七、耐药处理
一般靶向药品发生耐药后，临床常见的是癌症的转移或复发，也可以出现肿瘤标志物水平的增高等。可以进行基因检测来观察相关的耐药性。耐药时间具体跟患者的自身情况有关，根据患者的体质以及病情的发展不同，每个患者产生的耐药时间和具体变现也有所不同，如有产生耐药现象，需要第一时间向相关医生咨询，听取医生的建议更改或更换其他的治疗方案。
八、价格
关于来那度胺的价格，来那度胺美国原研药现在不仅在国内上市，并且已经被纳入医保项目了。美国来那度胺原研药规格为10mg*21粒的，医保报销后的价格是17050元，规格为25mg*21粒的，医保报销后价格是21644元。尽管来那度胺美国原研药已经在中国上市，但价格仍有些贵。原研药昂贵自然就会有便宜的仿制药研究上市，目前印度natco制药公司来那度胺仿制药已经上市并且有四种规格分别是5mg*30粒的，价格在500元人民币左右；10mg*30粒的，价格在700人民币左右；15mg*30粒的价格在1000元左右；25mg*30粒的价格在1200元人民币左右。尽管美国原研药在我国医保报销项目里，印度仿制版的价格也是有极大的优势的，仿制药品的药效和原研药作用相同，并且性价比更高，可想而知仿制药品无疑是一种更好的选择。国内的来那度胺有正大天晴和北京双鹭的，正大天晴的来那度胺胶囊规格为25mg*21粒，价格为5380元。北京双鹭的来那度胺胶囊规格为25mg*21粒，价格为3840元。
