KYPROLIS carfilzomib 卡非佐米说明书

一、简介

卡非佐米Carfilzomib是一种化疗药物蛋白酶体抑制剂。它可以单独使用或与其他药物联合使用来治疗多发性骨髓瘤。卡非佐米Carfilzomib于2012年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。它是第二代蛋白酶体抑制剂，旨在克服一些患者使用硼替佐米(万珂)。卡非佐米Carfilzomib的商品名为Kyprolis。通用版本也是可用的。

卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂。卡非佐米Carfilzomib的化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺。

卡非佐米是一种结晶物质，分子量为719.9。分子式是C40H57N5O7。卡非佐米几乎不溶于水，在酸性条件下微溶。静脉注射用Kyprolis是装在单剂量小瓶中的白色至类白色无菌冻干粉。每支10毫克小瓶含有10毫克卡非佐米、500毫克磺丁基醚β-环糊精、9.6毫克无水柠檬酸和用于调节pH值的氢氧化钠(目标pH值为3.5)。每30毫克小瓶含有30毫克卡非佐米、1500毫克磺丁基醚β-环糊精、28.8毫克无水柠檬酸和用于调节pH值的氢氧化钠(目标pH值为3.5)。每60毫克小瓶含有60毫克卡非佐米、3000毫克磺丁基醚β-环糊精、57.7毫克柠檬酸和用于调节pH值(目标pH值为3.5)的氢氧化钠。

二、说明书

名称：KYPROLIS carfilzomib 卡非佐米

适应症：多发性骨髓癌

规格：60mg/支

　  【适应症】

　　（1）卡非佐米Kyprolis联合地塞米松或来那度胺/地塞米松治疗既往接受过一至三线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

　　（2）卡非佐米Kyprolis单药治疗既往接受过一至多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤。

　　【用法用量】

　　（1）20mg/㎡/d，每周连续2天，静脉输注2-10min，共三周（即d1、2、8、9、15、16），随后休息12天（d17-28）。

　　（2）若第一疗程d1、2使用20mg/㎡/d患者可耐受的话，建议d8开始增加剂量至27mg/㎡/d。

　　（3）治疗前后保证患者补充充足水分。

　　（4）第一疗程治疗前、第一个疗程剂量增加期间，或患者出现治疗注射药物症状，应提前予以地塞米松治疗。

　　（5）使用20/56 mg/㎡剂量需静脉输注30分钟，使用20/27 mg/㎡剂量需静脉输注10分钟。

　　【不良反应】

　　（1）在用卡非佐米Kyprolis作为单药治疗的患者中，最常见的不良反应（频率≥20%）为贫血，疲劳，血小板减少症，恶心，发热，呼吸困难，腹泻，头痛，咳嗽，外周水肿。

　　（2）在用卡非佐米Kyprolis作为联合用药的患者中，最常见的不良反应（频率≥20%）为贫血，中性粒细胞减少，腹泻，呼吸困难，疲劳，血小板减少症，发热，失眠，肌肉痉挛，咳嗽，上呼吸道感染，低血钾症。

　　【警告和注意事项】

　　（1）心脏毒性：监测心衰或心肌缺血的症状和体征，迅速评估情况并停药。

　　（2）急性肾衰竭：定期监测血肌酐。

　　（3）肺毒性，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），急性肺功能衰竭，急性弥散性渗透性肺疾病：停用卡非佐米Kyprolis并进行评估。

　　（4）肺动脉高压：停用卡非佐米Kyprolis并进行评估。

　　（5）呼吸困难：对于严重或危及生命的呼吸困难，停用卡非佐米Kyprolis并进行评估。

　　（6）高血压(包括高血压危象)：定期监测血压，若高血压无法控制，中断卡非佐米Kyprolis治疗。

　　（7）静脉血栓形成：预防血栓形成。

　　（8）输液反应：使用地塞米松预防处理。

　　（9）出血：可能出现严重的或致命的出血时间，包括胃肠道、肺及颅内出血，在出血时应迅速评估症状及体征。

　　（10）血小板减少：监测血小板计数，必要时暂停或减少卡非佐米Kyprolis剂量。

　　（11）肝脏毒性和肝功能衰竭：定期监测肝脏酶，若怀疑发病，应中止卡非佐米Kyprolis。

　　（12）血栓性微血管病：监测体征和症状，若怀疑发病，应中止卡非佐米Kyprolis。

　　（13）后路可逆性脑病综合征(PRES)：对于视觉或神经症状的发作，考虑使用MRI成像；若怀疑发病，停止使用卡非佐米Kyprolis。

　　（14）胚胎毒性：可能致胎儿危害。告知患者对胎儿的潜在风险和使用有效避孕。

　　【特殊人群的使用】

　　（1）老年人使用：≥75岁的患者其不良反应发生频率更高；

　　（2）肝损伤：轻中度肝损伤患者减少卡非佐米Kyprolis剂量至75%；

（3）血液渗透：血液渗透后使用卡非佐米Kyprolis。

三、疗效

在一项涉及792名多发性骨髓瘤患者的主要研究中，将卡非佐米Carfilzomib与来那度胺和地塞米松一起服用与来那度胺和地塞米松一起服用进行了比较，这些患者的疾病在先前治疗后恶化。该研究表明，卡非佐米Carfilzomib可有效延长患者无疾病恶化的生存期(无进展生存期):接受卡非佐米Carfilzomib联合来那度胺和地塞米松治疗的患者平均存活26.3个月，无疾病恶化，而接受来那度胺加地塞米松治疗的患者平均存活17.6个月。

另一项在929名多发性骨髓瘤患者中进行的研究比较了卡非佐米Carfilzomib和地塞米松的组合与硼替佐米和地塞米松。该研究表明，与硼替佐米和地塞米松相比，卡非佐米Carfilzomib和地塞米松的组合在改善无进展生存期方面更有效:接受卡非佐米Carfilzomib加地塞米松的患者平均存活18.7个月，而他们的疾病没有恶化，相比之下，接受硼替佐米和地塞米松的患者平均存活9.4个月。

第三项研究涉及466名多发性骨髓瘤患者，他们的疾病在之前的治疗后恶化了。研究发现，接受卡非佐米Carfilzomib联合daratumumab和地塞米松治疗的患者中，35%的患者病情恶化或死亡，而接受卡非佐米Carfilzomib联合地塞米松治疗的患者中，这一比例为44%。

四、副作用

卡非佐米Carfilzomib可能会引起的严重副作用：激动；黑色柏油样大便；牙龈出血；膨胀或者脸部、手臂、手、小腿或脚肿胀；尿血或便血；视力模糊；燃烧，爬行，发痒，麻木、刺痛、“发麻”或刺痛的感觉；胸痛或胸闷；混乱；咳嗽；意识或反应能力下降；尿量减少；沮丧；呼吸困难或费力；移动困难；头昏眼花；睡意；快速、慢速或心跳不规则；头痛；刺耳；敌意；过敏性；意识丧失；下背部或侧面疼痛；肌肉痉挛(手足抽搐)或抽搐；恶心；手、脚或嘴唇麻木或刺痛；排尿疼痛或困难；苍白的皮肤；皮肤上的红斑；震耳欲聋；体重迅速增加；发作；严重嗜睡；手或脚的刺痛；发抖；呼吸困难；口腔中的溃疡、疮或白斑；不稳定或笨拙；异常出血或瘀伤；异常的困倦、迟钝、疲劳、虚弱或迟钝感；不寻常的体重增加或减少；呕吐。

卡非佐米Carfilzomib常见副作用可能包括：背痛；身体疼痛；骨痛；便秘；腹泻；口干；耳朵充血；满脸通红，干性皮肤；水果味的口臭；饥饿加剧；口渴增加；排尿增多；食欲不振；失音；金属味；肌肉无力；手臂或腿部疼痛；流鼻涕或鼻塞；打喷嚏；喉咙痛；失眠；体重减轻。

五、用药方法

根据需要在卡非佐米Carfilzomib前后补充水合物。如果出现或再次出现输注相关反应，则在所有第1周期用药前预先用药。推荐的给药方案如下。卡非佐米Carfilzomib和地塞米松(Kd)或卡非佐米Carfilzomib、Daratumumab和地塞米松(DKd)或卡非佐米Carfilzomib、Daratumumab和透明质酸酶-fihj和地塞米松(DKd)：剂量为20/70毫克/立方米每周一次每次输注30分钟；卡非佐米Carfilzomib和地塞米松(Kd)或卡非佐米Carfilzomib、Daratumumab和地塞米松(DKd)或卡非佐米Carfilzomib、Daratumumab和透明质酸酶-fihj和地塞米松(DKd)或卡非佐米Carfilzomib、Isatuximab和地塞米松(Isa-Kd)或卡非佐米Carfilzomib单一疗法：剂量为20/56毫克/立方米每周两次，每次输注30分钟；卡非佐米Carfilzomib、来那度胺和地塞米松(KRd)或卡非佐米Carfilzomib单一疗法：剂量为20/27毫克/平方米每周两次，每次输注十分钟。

六、注意事项

心脏毒性：服用卡非佐米Carfilzomib后，原有的心力衰竭(如充血性心力衰竭、肺水肿、射血分数降低)、心肌病、心肌缺血和心肌梗死(包括死亡)出现新的发作或恶化。一些事件发生在基线心室功能正常的患者中。在卡非佐米Carfilzomib的临床研究中，这些事件发生在卡非佐米Carfilzomib治疗的整个过程中。服用卡非佐米Carfilzomib后一天内出现因心脏骤停导致的死亡。在随机、开放、多中心的联合治疗试验中，心力衰竭事件的发生率为8%，心律失常事件的发生率为8%(其中大多数为房颤和窦性心动过速)。

监测患者心力衰竭或心脏缺血的临床体征或症状。如果怀疑有心脏毒性，立即进行评估。对于3级或4级心脏不良反应，暂停使用卡非佐米Carfilzomib，直至痊愈，并根据效益/风险评估，考虑是否在减少1个剂量水平后重新使用卡非佐米Carfilzomib。

虽然在第1周期的每次给药前需要充分的水化，但应监测所有患者的容量超负荷迹象，尤其是有心力衰竭风险的患者。根据临床情况调整基线心力衰竭患者或有心力衰竭风险的患者的总液体摄入量。

与年轻患者相比，年龄≥ 75岁的患者发生心力衰竭的风险增加。患有纽约心脏协会III级和IV级心力衰竭、心肌梗死、传导异常、心绞痛或药物未控制的心律失常的患者不符合临床试验的条件。这些患者可能有更大的心脏并发症风险；对于这些患者，在开始使用卡非佐米Carfilzomib进行治疗之前，完成全面的医学评估(包括血压控制和液体管理)，并进行密切随访。

急性肾衰竭：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中出现过急性肾衰竭病例。其中一些事件是致命的。接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中约有9%出现肾功能不全(包括肾衰竭)。在接受卡非佐米Carfilzomib单药治疗的晚期复发和难治性多发性骨髓瘤患者中，急性肾功能衰竭的发生率更高。估计肌酐清除率基线降低(使用科克罗夫特-高尔特方程计算)的患者发生致命性肾衰竭的风险更大。通过定期测量血清肌酐和/或估计肌酐清除率来监测肾功能。酌情减少或保留剂量。

    肿瘤溶解综合征（TLS）：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中有TLS病例报告，包括致命结果。多发性骨髓瘤和高肿瘤负荷的患者应该被认为是TLS的高风险患者。在第1个周期服用卡非佐米Carfilzomib之前，根据需要在随后的周期服用口服和静脉注射液。考虑对有TLS风险的患者使用降尿酸药物。治疗期间监测TLS并及时处理，包括中断卡非佐米Carfilzomib直到TLS消失。

    肺毒性：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中约有2%出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性呼吸衰竭。此外，急性弥漫浸润性肺病，如肺炎和间质性肺病，发生在接受卡非佐米Carfilzomib治疗的约2%的患者中。有些事件是致命的。

    肺动脉高压：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中约有2%报告有肺动脉高压，不到1%的患者为3级或以上。用心脏成像和/或指定的其他测试进行评估。暂停使用卡非佐米Carfilzomib治疗肺动脉高压，直到问题解决或恢复到基线水平，并根据效益/风险评估考虑是否重新使用卡非佐米Carfilzomib。

呼吸困难：25%接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者出现呼吸困难，其中4%为3级或以上。评估呼吸困难以排除心肺疾病，包括心力衰竭和肺综合征。停止卡非佐米Carfilzomib治疗3级或4级呼吸困难，直到缓解或恢复到基线水平。根据效益/风险评估考虑是否重启卡非佐米Carfilzomib。

高血压：在卡非佐米Carfilzomib中观察到高血压，包括高血压危象和高血压急症。开始卡非佐米Carfilzomib前优化血压。服用卡非佐米Carfilzomib期间，定期监测所有患者的血压。如果高血压不能得到充分控制，停止服用卡非佐米Carfilzomib并进行评估。根据效益/风险评估考虑是否重启卡非佐米Carfilzomib。

静脉血栓形成：卡非佐米Carfilzomib曾出现静脉血栓栓塞事件(包括深静脉血栓形成和肺栓塞)。ASPIRE两组均使用血栓预防药物，KRd组前12个周期的静脉血栓栓塞事件发生率为13%对抗研发部门占6%。在ENDEAVOR中，Kd组第1-6个月的静脉血栓栓塞事件发生率为9%对抗Vd组为2%。使用卡非佐米Carfilzomib单药治疗，静脉血栓栓塞事件的发生率为2%。为正在接受卡非佐米Carfilzomib联合来那度胺和地塞米松治疗的患者提供血栓预防；用地塞米松；或者静脉注射达拉妥单抗和地塞米松。根据患者的潜在风险选择血栓预防方案。对于使用口服避孕药或激素类避孕药并伴有血栓形成风险的患者，当联合使用卡非佐米Carfilzomib时，可考虑在治疗期间使用非激素类避孕药。

    输液相关反应：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者出现了输液相关反应，包括危及生命的反应。体征和症状包括发热、寒战、关节痛、肌痛、面部潮红、面部水肿、喉头水肿、呕吐、虚弱、气短、低血压、晕厥、胸闷或心绞痛。这些反应可在服用卡非佐米Carfilzomib后立即发生或在服用后24小时内发生。在服用卡非佐米Carfilzomib之前使用地塞米松，以降低输液相关反应的发生率和严重程度。

    出血：据报道，接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者出现了致命或严重的出血病例。出血事件包括胃肠道、肺部和颅内出血以及鼻出血。出血可以是自发性的，颅内出血在无外伤的情况下发生。据报道，血小板计数低或正常的患者会出现出血。未接受抗血小板治疗或抗凝治疗的患者也有出血的报道。迅速评估失血的迹象和症状。酌情减少或保留剂量。

    血小板减少症：卡非佐米Carfilzomib引起血小板减少症，在每个28天周期的第8天和第15天观察到血小板最低点，通常在下一个周期开始时恢复到基线血小板计数。在卡非佐米Carfilzomib的临床试验中，约32%的患者报告有血小板减少症。可能会出血。使用卡非佐米Carfilzomib治疗期间，经常监测血小板计数。酌情减少或保留剂量。

    肝毒性和肝功能衰竭：在使用卡非佐米Carfilzomib治疗期间，有肝功能衰竭(包括致命病例)的报告(2%)。卡非佐米Carfilzomib可导致血清转氨酶升高。定期监测肝酶，不考虑基线值。酌情减少或保留剂量。

    血栓性微血管病：接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中曾报告过血栓性微血管病病例，包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)。其中一些事件是致命的。监测TTP/HUS的体征和症状。如果怀疑诊断有误，停止卡非佐米Carfilzomib并进行评估。如果排除TTP/HUS的诊断，卡非佐米Carfilzomib可能会重新启动。先前患有TTP/HUS的患者重新开始卡非佐米Carfilzomib治疗的安全性未知。

    后部可逆性脑病综合征：在接受卡非佐米Carfilzomib治疗的患者中，曾报告过后部可逆性脑病综合征(PRES)病例。PRES以前被称为可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，是一种神经系统疾病，可表现为癫痫发作、头痛、嗜睡、意识模糊、失明、意识改变和其他视觉和神经障碍，以及高血压，其诊断通过神经放射成像(MRI)得到证实。如果怀疑有PRES，停止服用卡非佐米Carfilzomib并进行评估。先前患有PRES的患者重新开始卡非佐米Carfilzomib治疗的安全性尚不清楚。

    进行性多灶性脑白质病：据报道，渐进性多灶性脑白质病(PML)可导致死亡。除了卡非佐米Carfilzomib，其他可能的促成因素包括先前或同时进行的免疫抑制治疗，这可能会导致免疫抑制。对于任何新出现或原有神经系统体征或症状发生变化的患者，应考虑PML。如果怀疑PML，停止服用卡非佐米Carfilzomib并开始评估PML，包括神经病学咨询。

在新诊断的移植不合格患者中，与美法仑和泼尼松联合使用会增加致命和严重毒性。在CLARION的一项临床试验中，955名不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者被随机分配到卡非佐米Carfilzomib (20/36 mg/m2通过每周两次30分钟的输注，每六周一个周期四次)，美法仑和泼尼松(KMP)或硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)，较高的致命不良反应发生率(7%对抗4%)和严重不良反应(50%对抗42%)，相比之下，在VMP组的患者。观察到KMP组的患者有较高的任何级别的不良反应发生率，包括心力衰竭(11%对抗4%)、高血压(25%对抗8%)，急性肾功能衰竭(14%对抗6%)和呼吸困难(18%对抗9%)。这项研究没有达到KMP组无进展生存期(PFS)优势的主要结果指标。卡非佐米Carfilzomib联合美法仑和泼尼松不适用于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。

胚胎-胎儿毒性：根据动物的作用机制和研究结果，孕妇服用卡非佐米Carfilzomib可导致胎儿损伤。在器官形成期间对怀孕兔子静脉注射卡非佐米，剂量约为临床剂量27 mg/m2的40%基于牛血清白蛋白导致植入后损失和胎儿体重下降。

七、耐药处理

由于目前暂没有查询到相关耐药性的数据供患者参考。希望患者在服用药物期间尽量避免滥用药物，减少使用与药物有相关性的药物，甚至减少不必要服用的药物。如果产生药物耐药性，需要在医生的指导下进行药物调整，望患者定期复查，关注患者自身的身体状况。

八、价格

由于卡非佐米Carfilzomib在国内还没有上市，所以我们可以帮大家在香港直邮美国原研版药物，规格为60ml一支，价格为7050元左右。