真实世界研究添力证，肝癌二线治疗瑞戈非尼生存获益再突破!
2017年瑞戈非尼在中国上市，作为首个在肝癌二线治疗中观察到总生存（OS）显著获益的药物，开启了肝癌治疗的新征程。RESORCE研究是瑞戈非尼首项国际多中心的Ⅲ期研究，是继索拉非尼后的十年以来，肝癌治疗领域的一个重大突破，证实了瑞戈非尼在肝癌二线治疗中的显著疗效与良好安全性。2022年国际肝癌协会（ILCA）年会又重磅公布了REFINE研究的终期分析结果，再次验证了瑞戈非尼在晚期肝癌患者中的有效性和安全性。而在我国的临床应用中，关于瑞戈非尼的探索也步履不停。
不负众望“REFINE”双优疗效安全
REFINE研究是一项在20个国家和地区进行的国际性、前瞻性、观察性真实世界研究（RWS），旨在评估瑞戈非尼在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的安全性和有效性。研究纳入的患者中有84%应用瑞戈非尼行二线治疗，还有14%为后线治疗，可评估患者共1005例。值得注意的是，REFINE研究中纳入的患者包括在Ⅲ期RESORCE临床试验中被排除的人群，如此前接受过免疫治疗、ECOG PS≥2、Child-Pugh B/C肝功能，以及因不耐受而未接受索拉非尼一线治疗的患者。
终期结果显示，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞戈非尼治疗患者中位总生存（mOS）接近18个月（17.4个月），而三线或更后线使用瑞戈非尼的患者mOS也达到9.7个月。因此，对中晚期肝癌而言, 一线治疗进展后更早换用以瑞戈非尼为基础的二线方案，有助于提升患者全程OS获益。在安全性方面，REFINE终期结果与Ⅲ期RESORCE临床试验一致，患者耐受良好，整体安全性事件可控、可管理。此外，分层分析显示，亚洲患者mOS较非亚洲患者显著升高（15.0个月 vs. 11.4个月），这一优势早在2020年ESMO大会上公布的亚洲队列中期结果中有所体现（亚洲队列mOS 16.3个月 vs. 全球队列mOS 13.2个月），再次证实了瑞戈非尼在亚洲人群中的疗效优势。至此，REFINE研究为瑞戈非尼作为标准二线治疗用于uHCC患者，尤其是亚洲患者的OS获益和良好安全性再添一有力证据。
中晚期肝癌靶向治疗易出现耐药，其是影响患者生存的重要原因。瑞戈非尼作为靶点丰富的TKI类药物，能够深度阻断不同信号通路之间的Cross-talk，打破耐药困局，提升患者生存获益。根据多项真实世界证据（RWE），瑞戈非尼的OS获益仍在不断被验证与提升：目前二线OS长达一年半[2]，进一步强化了瑞戈非尼标准二线治疗地位。在此基础上，瑞戈非尼在标准二线治疗中的不同用药方案也具有相当的探索价值。为改善患者客观缓解率（ORR）和OS，满足患者生存需求，2022年3月，朱康顺教授团队在Journal of Hepatocellular Carcinoma发表了一项瑞戈非尼联合PD-1单抗对比瑞戈非尼单药二线治疗uHCC患者的多中心回顾性研究，揭示了瑞戈非尼联合PD-1单抗的靶免联合治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。
瑞戈非尼免疫联合优选搭档，为更多患者生存播撒新希望
免疫治疗是uHCC二线治疗中的一种选择。然而，在帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗的Ⅲ期研究中，未能证明其疗效OS优于安慰剂[3]。虽然PD-1单抗单药疗效尚未被确切证明，但PD-1单抗与TKI药物的联合用药方案被广泛寄予厚望。而瑞戈非尼靶点丰富，通过独特靶向CSF1/CSF1R解除PD-1相关的免疫抑制，具有免疫增敏机制从而直击免疫耐药，是免疫联合治疗的优选搭档。因此推测其与信迪利单抗的靶免联合方案较单药治疗更具优势，这一推测也得到了该项回顾性研究的证实。
该研究入组58例瑞戈非尼联合信迪利单抗（联合组）治疗患者，瑞戈非尼单药（单药组）入组55例患者。在疗效方面，联合组的ORR（mRECIST：36.2% vs. 16.4%；RECIST 1.1：24.1% vs. 9.1%）和疾病控制率（DCR）(mRECIST：74.1% vs. 56.4%；RECIST：74.1% vs. 54.5%)较单药组显著更优（表1）。在生存获益方面，联合组较单药组也显著更佳（mPFS 5.6个月 vs. 4.0个月），mOS显著延长近4个月，分别为13.4个月 vs. 9.9个月（图1）。研究结果提示，瑞戈非尼可以增敏免疫，带来更长OS获益。在安全性上，两组均未发生治疗相关的死亡事件。
除此之外，研究还发现不论对于OS还是PFS，瑞戈非尼单药、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）＞3.6均是独立预后不良因素。根据进一步亚组分析，瑞戈非尼联合PD-1单抗方案在NLR≤3.6患者群体中显示出生存获益优势，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。但这一优势并未在NLR＞3.6群体中出现。因此，对索拉非尼或仑伐替尼一线治疗发生进展的晚期HCC，尤其是NLR≤3.6的患者，瑞戈非尼联合PD-1单抗的靶免联合方案可使患者获得更佳OS，同时安全性良好。
我国是一个“肝癌大国”，且肝癌发病隐匿，大多数患者确诊时已为中晚期，因此做好规范化的全程管理任重道远。瑞戈非尼作为中晚期肝癌二线治疗的标准药物，优异的单药疗效近日再获REFINE终期结果验证。其一年半的二线OS获益得益于丰富的作用靶点，使瑞戈非尼能够打破靶免耐药困局，与PD-1“强强联手”，不负众望。多项RWS为瑞戈非尼的uHCC二线治疗打下了更坚实的循证用药基础，增强了临床医生的用药信心，为uHCC患者带来了良好治疗选择。近日，广州医科大学附属第二医院更是引进钇90微球介入治疗新技术，我们期待在靶免联合基础上，加入局部治疗，能够进一步提高uHCC患者的生存获益！
孟加拉DIL耀品国际，是唯一一家获得FDA认证的仿制药企业，可以为患者减轻用药经济负担，同时保证药效。点击可全面了解:孟加拉DIL——市场占有率第一的超级医药集团 原研药价格的十分之一，孟加拉仿制药巨头——DIL(耀品国际)
【适应症/功能主治】一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。肝细胞肝癌：用于前期使用过索拉菲尼的肝细胞肝癌。晚期胃肠道间质瘤。
【作用机制】瑞格非尼是一个多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞新生、维持肿瘤微环境的因素，来抑制肿瘤生长。包括VEGF受体1-3，KIT，PDGFR-alpha，PDGFR-beta，RET，FGFR1和2，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF-V600E，SAPK2，PTK5和Abl。
【用法用量】 （1）推荐剂量：160mg口服，每天1次每28天一个疗程，饭后服用。
转移性结直肠癌：口服，160mg，每天一次，28天为一个周期，在前21天服用（服用21天，休息7天），直至疾病进展或不可接受的毒性。
胃肠道间质肿瘤（GIST）：口服，160mg，每天一次，28天为一个周期，在前21天服用（服用21天，休息7天），直至疾病进展或不可接受的毒性。
肝癌：口服，160mg，每天一次，28天为一个周期，在前21天服用（服用21天，休息7天），直至疾病进展或不可接受的毒性。
【不良反应】最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，减低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR) [掌足红肿(PPE)]，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。瑞格非尼价格昂贵，极大增加了患者的经济负担。孟加拉仿制药在药品成分和治疗效果上与原研药几乎无差别，价格上有很大优势，对于经济困难的患者建议选择孟加拉仿制药。
本文部分来源于:肿瘤资讯
