替西帕肽使74%患者脂肪肝消退，更有益于减重、降糖和降脂

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是导致慢性肝病，甚至是肝癌的罪魁祸首之一。MASH的治疗目标在于延缓肝纤维化的进展，减少肝癌发生，从而延长患者寿命。替尔泊肽（tirzepatide）是葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）/胰高血糖素样肽1（GLP-1）双重受体激动剂，已被获批用于治疗2型糖尿病和肥胖。此前，SYNERGY-NASH研究2期结果表明，MASH患者使用替尔泊肽治疗后，可有效延缓肝纤维化进展。

日前，2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）正在西班牙马德里如火如荼地开展中，会议期间SYNERGY-NASH试验探索代谢和组织学反应关系的事后分析结果公布，表明使用替尔泊肽可改善代谢，有助于控制MASH病情进展。MASH消退和肝纤维化改善，有益于减重和血糖控制。

SYNERGY-NASH是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期剂量探索试验。研究纳入了经活检确诊的MASH、F2或F3期肝纤维化和非酒精性脂肪肝疾病活动性评分≥4分的患者。基线时，58.4%的患者有2型糖尿病，平均体重指数（BMI）为36.1 kg/m2。研究人员将患者随机分组接受替尔泊肽（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂治疗52周。

研究结果显示，随着替尔泊肽用药剂量的增加，达到MASH消退且无肝纤维化恶化（MASH改善）的患者比例也逐渐增加，其中5 mg、10 mg或15 mg替尔泊肽患者比例分别为51.8%、63.1%和73.9%，安慰剂仅为12.6%。任何剂量的替尔泊肽与安慰剂相比，MASH改善患者比例均更高（P＜0.001）。

相比于MASH无改善患者，MASH改善患者体重（-16.0% vs. -7.0%）、空腹胰岛素（-28.3%vs. 7.0%）、空腹甘油三酯（-20.4% vs. -6.3%）、糖化血红蛋白（HbA1c）（-1.2% vs. -0.61%）达到显著意义降低比例更高（均P＜0.05）。

进一步分析发现，在2型糖尿病亚组中，相比于MASH无改善患者，MASH改善患者体重、HbA1c和甘油三酯指标改善更明显（P＜0.01），但空腹胰岛素无明显改善。在非2型糖尿病亚组中，相比于MASH无改善患者，MASH改善患者体重、HbA1c和空腹胰岛素指标改善更明显（P＜0.05），但甘油三酯无明显改善。

肝纤维化改善≥1期且MASH未恶化的患者比例方面，5 mg、10 mg、15 mg替尔泊肽和安慰剂组分别为59.2%、53.4%、54.3%和32.5%，其中仅5 mg替尔泊肽与安慰剂相比，差异有统计学意义（P=0.025）。相比于肝纤维化改善＜1期且MASH恶化的患者，肝纤维化改善≥1期且MASH未恶化的患者仅体重（-13.5% vs. -9.8%）、HbA1c指标改善更明显（-1.15% vs. -0.68%）（P＜0.05），且这些指标在2型糖尿病亚组患者中也有类似表现，但在非2型糖尿病患者中则无明显改变。

此外，肝纤维化、炎症和肝脏脂肪的MRI生物标志物的改善与体重和HbA1c相对降低存在相关性（P＜0.001）。

总之，这项事后分析结果显示，使用替尔泊肽可改善代谢，有助于控制MASH病情进展。MASH消退和肝纤维化改善，有益于减重和血糖控制。

除了替尔泊肽外，其他GLP-1/GIP双重受体激动剂的研发也如火如荼，据公开资料，目前处于活跃研发状态且进入临床2~3期的GLP-1/GIP双重受体激动剂共有9款。

参考资料

[1] C Caussy, ML Hartman, MK Thomas, et al. Tirzepatide for treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: relationship between metabolic and histological responses.https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20620/session/172