替尔泊肽：不做选择，高疗效和低副作用我全都要
GIP（胃抑制多肽）是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1（胰高血糖素样肽-1）一起被称为肠促胰素。肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除大约80%饮食中吸收的葡萄糖。对于2型糖尿病（T2D）患者来说，肠促胰素的功能几乎完全丧失，因此恢复这一功能对糖尿病治疗至关重要。近期的研究表明，GIP在肠促胰素中扮演着最重要的角色。口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌是由GIP刺激产生的，而GLP-1仅占22%。
替尔泊肽是一种基于GIP序列改造的多肽，是目前研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂，也是GIP受体激动剂中的领军药物。通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，替尔泊肽的半衰期可达到5天，支持每周一次的给药频率。在受体亲和力方面，替尔泊肽主要偏向于GIP受体，其GIP受体的效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍。临床试验表明，替尔泊肽在控制血糖和减轻体重方面优于GLP-1单一受体激动剂——司美格鲁肽。近期研究发现，降低起始剂量和增加剂量的幅度可以有效减少替尔泊肽的副作用，而胃排空速率对餐后血糖的影响也被证明是重要的因素。
替尔泊肽通过激动GIP受体在减重方面也显示了显著的效果。有研究表明，由人类或小鼠GIP序列改造而来的GIP类似物能够减少高脂饮食小鼠的食量，并导致体重下降。GIP受体激动剂能够阻止高脂饮食小鼠的体重增加，并且与利拉鲁肽联合使用时，能够实现更好的体重减轻效果。这些研究结果表明，GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂之间存在显著的协同作用。
结合替尔泊肽的临床进展，2型糖尿病患者的GIP受体抵抗可以通过GLP-1的作用得到一定恢复，因此GIP受体激动剂可以在GLP-1的基础上进一步增强胰岛素分泌。此外，研究还表明，GIP受体在中枢神经系统中与食欲抑制相关的区域分布密切相关，这意味着GIP受体激动剂可以通过抑制食欲来帮助减轻体重。此外，GIP受体激动剂还能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢。从多个角度来看，GIP受体激动剂不仅能与GLP-1在降糖和减重方面发挥协同效应，还可能增强GLP-1对心血管的益处。
▍替尔泊肽的疗效
替尔泊肽的SURMOUNT-1研究为期3年，数据显示，相较安慰剂，替尔泊肽（10mg和15mg）治疗肥胖或超重的糖尿病前期患者效果显著。176周时，患者平均体重分别减少15.4%（5mg）、19.9%（10mg）和22.9%（15mg），安慰剂组仅减轻2.1%。停药17周后，患者体重开始回升，并出现2型糖尿病风险增加的趋势。然而，与安慰剂相比，替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88%。
2023年4月，SURMOUNT-2研究再次证明，较高剂量的替尔泊肽在72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg），较低剂量组减重13.4%（13.5kg）。其中，10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，而安慰剂组仅为30.5%。
2023年11月，基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的优异数据，FDA批准替尔泊肽用于肥胖治疗。
在SURMOUNT-3试验中，患者经过12周的强化生活方式干预和72周的替尔泊肽治疗后，体重减轻高达26.6%。
SURMOUNT-4试验显示，受试者在36周的替尔泊肽导入期内平均体重减轻21.1%，随后52周持续治疗期间再减轻6.7%，88周内总平均体重减轻26.0%。该试验专注于评估肥胖或超重的2型糖尿病患者在不同治疗阶段的减重效果。
2024年12月5日，礼来公司公布了SURMOUNT-5临床3b期试验的头对头司美格鲁肽的主要结果。试验显示，接受Zepbound（替尔泊肽）治疗的受试者，平均减重50.3磅（22.8kg），而接受活性对照药物的受试者，平均减重33.1磅（15.0kg）。分析结果显示，替尔泊肽在减重效果上明显优于活性对照药物，减重幅度高出47%。具体来说，替尔泊肽组的受试者平均减重20.2%，而活性对照组为13.7%。此外，在72周的试验中，替尔泊肽组在主要终点和所有五项关键次要终点上均表现出显著优效性。在一个关键次要终点中，31.6%的替尔泊肽组受试者成功减重超过25%，而在活性对照组中，只有16.1%的受试者达到了这一标准。
▍替尔泊肽安全性
在相关研究中，约 80% 的替尔泊肽使用者报告经历过至少一种副作用，主要表现为恶心、腹泻、便秘或呕吐。这些症状与司美格鲁肽的副作用类似。在临床试验中，使用最高剂量替尔泊肽的患者中，有 33% 报告出现恶心，而使用司美格鲁肽的患者这一比例高达 44%。此外，腹泻的发生率在替尔泊肽和司美格鲁肽患者中分别为 23% 和 31%。
与司美格鲁肽相比，替尔泊肽由于兼具GLP-1和 GIP 的双重作用机制，可能导致副作用的频率更低且症状较轻。
GLP-1可能会引起恶心和呕吐等中枢神经系统的副作用。而GIP在降低食欲的同时，能够减轻这些不适症状，从而在一定程度上抵消了GLP-1的副作用。
患者依从性和 GLP-1 疗法的最大疗效受到不良副作用（包括恶心和呕吐）的限制。在三种不同的物种（即小鼠、大鼠和麝鼩）中，研究发现葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽受体 (GIPR) 信号传导可阻断呕吐并减轻由 GLP-1R 激活引起的疾病行为，同时保持减少食物摄入、减轻体重和改善葡萄糖耐受性。
后脑区域和孤束核 (AP/NTS) 是 GLP-1R 配体摄取食物和抑制体重以及处理呕吐刺激所必需的。利用单核 RNA 测序，研究确定了在不同的抑制和兴奋性神经元群体中表达 GIPR 和 GLP-1R 的 AP/NTS 细胞的细胞表型，其中 GIPR 在 γ-氨基丁酸能神经元中的表达量最大。这项研究表明，针对 GLP-1R 和 GIPR 的组合药物靶向将通过减少恶心和呕吐来提高治疗肥胖和糖尿病的疗效。
*本文仅供医疗卫生专业人士参考
