什么？口服版司美居然不是一周吃一次！
2024年1月26日，诺和诺德官宣口服司美格鲁肽片（商品名诺和忻®）在中国获批上市，用于成人2型糖尿病的治疗，这是中国市场首个获批的口服GLP-1类降糖药物。
对皮下注射版司美格鲁肽想必大家已经很熟悉，那么口服版司美比之有何不同呢？有哪些需要注意的呢？后面的文章会跟大家逐个讨论交流，本次主要讲口服司美格鲁肽片的给药频次问题。它不是像司美针剂一样一周打一次，而是需要每日口服一次，这究竟是为什么呢？明白以下2点，问题便迎刃而解啦！
1.如何实现口服？
笔者此前的文章有介绍过，GLP-1是一类多肽，如果直接口服，那么肽键极易被胃蛋白酶水解。同时胃中pH值较低、胃肠道表皮的渗透性不高，这些因素都使得GLP-1难以发挥其应有的生物学作用，导致其生物利用度极低。有研究者曾经直接让受试者口服司美格鲁肽（未加SNAC），结果发现受试者体内完全检测不到一点。因此科学家们提出两种解决方案以提高生物利用度，一种是使用辅料促进GLP-1在胃内的吸收，另一种则是开发小分子的非肽类的GLP-1受体激动剂。在此我们只谈第一种策略，口服司美格鲁肽片使用的辅料是N-（8-[2-羟基苯甲酰胺基]）辛酸钠（SNAC），可以促进司美格鲁肽在胃内的跨膜吸收、可升高局部胃黏膜的pH值使之接近中性水平、可减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，使得其相较于直接口服司美格鲁肽的生物利用度提高了约100倍。SNAC是一种神奇的分子，除司美格鲁肽外，研究表明SNAC与肝素、维生素B12等复配，也能提高这些药物在口服后的全身生物利用度。
2.为何每日服用1次？
给药频次是一个需要慎重考虑的问题，因为他可能决定了一个药物的命运，比如笔者之前文章有谈到，辉瑞决定中止推进每日2次版danuglipron进入III期临床，未来会聚焦每日口服1次版本的danugliporn研发，这说明给药频次真的太重要了！确定给药频次需要综合考虑药代动力学数据、患者依从性、便利性和安全性。那么为什么口服司美需要每日服用1次，而不是每日2次、3次或者不是每周1次呢？主要原因有以下几方面，首先对于口服司美格鲁肽来讲，最大的核心卖点是能让患者克服注射恐惧以及便利性，而不是疗效，因为疗效已经在司美格鲁肽皮下制剂被充分验证了。
那有人就要问了，如果讲患者便利性、依从性，那为何不是像注射的司美那样每周打一次呢？那不是更方便吗？这一点做仿制药的朋友可能更能理解，对于药物仿制或剂型改良而言，需要做一致性评价，这其中也包括生物等效性评价，这是仿制药注册的法定标准。因此口服司美在药代动力学上的目标就是能够和皮下制剂达到等效或相似的血药浓度。但是我们知道，如下图所示，皮下制剂的生物利用度是89%，而口服司美生物利用度仅为0.4-1%，相差了几十倍，所以口服司美想要达到相似的血药浓度势必要“奋起直追”。每周服用一次，那追赶的效率太低了，这是其一。
其二是前文已有提到，口服司美能够在胃内吸收主要是靠SNAC，也就是说，如果没有SNAC，司美是无法被吸收发挥作用的。下图展示的是不同剂量下SNAC的血药浓度，观察发现不同剂量SNAC的血药浓度变化相似，基本上12h后接近完全消除，也就是说每12h后SNAC基本上就等于不存在了，所以从药代动力学上来讲，每周服用一次其实就只有前12个小时发挥作用，那么要达到和注射司美同样的血药浓度得到猴年马月了！
那有人就要说了，那我每次多吃点，吃得越多血药浓度不就越大吗，这样是不是能追的越快？其实不然。在口服司美的首次人体药代动力学试验中有这样的描述：原本研究人员计划第5周爬坡至40mg/日，第7周爬坡至60mg/日，但用到60mg发现受试者不可耐受的不良反应增多，最终剂量还是退回40mg了。因此并不是吃的越多越好，上限在于人体耐受水平。
还有人说了，那我每天多吃几次，那不是也能提高血药浓度追赶效率吗？其实也不然。首先药物在体内到达一定浓度后会达到稳态，此时的血药浓度增长就不再是线性的。其次，司美格鲁肽半衰期很长，约一周，在人体内有一定蓄积，如果每天吃多次也易引起身体的不耐受。第三，每天口服多次也会降低患者依从性。最后，口服司美有一定的空腹时间要求，如果每天服药多次，那么空腹时间过短，也会影响疗效，这一点我们下次再详谈。
因此，综合考虑药代动力学数据、患者依从性、便利性和安全性的特点，口服司美格鲁肽片推荐的服药频次为一天一次。以上为笔者个人观点，如有不足欢迎补充交流。
