AMG133 一个月只需一次的减肥产品 有什么神奇之处
2022年12月3日，AMGEN在第20届世界胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病大会（WCIRDC）上作了口头报告，公开了其在研肥胖病治疗药物AMG133的最新一期临床试验数据，引起业内关注，也展现了安进进军减肥市场的野心。
已披露的AMG133的临床一期数据非常惊艳（图1），第 85 天时，与基线相比，最低剂量（140 mg，每四周给药一次）受试者体重（BW）平均降低 7.2%，而最高剂量组（420 mg，每四周给药一次）降低 14.5%。在治疗期之后，受试者体重仍维持相当程度的减轻。此外AMG133分子的血浆半衰期为14-25天，可以支持一月一次给药。在副作用方面，接受 AMG133 治疗的患者会有恶心和呕吐等副作用，但大多数病例是轻微的，并在48小时内得到了解决。综合目前的数据（非头对头比较），AMG133的12周减重14.5%的疗效优于Tizepatide和司美格鲁肽。在给药频率上，AMG133仅需每个月给药一次，与替尔泊肽和司美格鲁肽每周给药一次的频率相比，也存在明显优势（表1）。安进已于2023年1月3日注册了AMG133的二期临床，预计将于近期正式启动。
表1：临床阶段减肥疗法比较
图1 AMG133临床一期试验体重变化结果
与代谢/肥胖领域大热的索马鲁肽、替尔泊肽等分子相比，AMG133独具特色。AMG133是Anti-GIPR抗体与GLP-1多肽的偶联分子，其分子结构和作用机理如图2所示：
图2：AMG133分子结构与作用机理
2021年，AMGEN发表文章（Lu et al., 2021, Cell Reports Medicine 2, 100263 May 18, 2021），介绍了Anti-GIPR与GLP-1多肽偶联的双功能分子的活性与药效验证数据，推测该文章披露的分子可能包括AMG133或者其同类分子。本文就对AMG133分子设计和其可能的作用机理做一个简要介绍。
首先，AMG133抗体部分是GIPR的拮抗剂，抑制人源天然GIP多肽对人源GIPR受体的活性在100-130nM左右。其次，作为一个双功能分子，AMG133分子中的抗体偶联的GLP-1多肽分子经过改造，在多肽的第8位和第22位引入非天然氨基酸Aib，增加了多肽部分的血浆稳定性和半衰期，该改造GLP-1多肽对人源GLP-1R受体的激动活性有显著下降（与天然GLP-1多肽相比下降30-40倍）。抗体分子的重链引入了E384C位点突变，通过cysteine的巯基将多肽偶联至抗体重链Fc区域（图三）。值得一提的是，安进选择的偶联位点经过了多个位点的筛选，最终选用的位点E384C偶联效率较高，分子半衰期较长。
图3：AMG133分子结构设计示意图
AMG133作为一款抗GIPR抗体融合GLP-1，其作用机制与礼来的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzeptide不同，Tirzeptide激活GIPR 和GLP -1RA, 而AMG133激活GLP-1RA但拮抗GIPR。已有功能基因组学数据表明，GIPR表达下调与BMI下降相关，因此抑制GIPR可能是一种治疗肥胖的有效策略。关于为何GIPR激动剂和（agonist）和GIPR 拮抗剂(antagonist) 均能起到减重效果，目前的确切机理还有待进一步阐明。AMGEN的科学家们提出了一种解释：Anti-GIPR/GLP-1双功能分子可以同时结合于GIP和GLP-1的受体，引起受体的内化，并放大溶酶体中的cAMP信号传导。对于GIPR 激动剂而言，慢性的激动信号活化受体，但可以引起受体的densensitization，以及进一步的受体内化，实质上是起到了受体拮抗类似的作用。以上的解释是基于受体过表达细胞体系的实验结论，在真实生理条件下的机理还有待进一步的确认和验证。
尽管作用机理有待进一步阐明，AMG133分子的减重药效已在初步的临床一期试验中得到验证，明显优于司美格鲁肽和Tirzepatide。当然，其疗效需要经过大规模临床数据的进一步观察验证。值得一提的是，国内的鸿运华宁也开发了的GIPR抗体融合GLP-1分子GMA106，目前进入了一期临床阶段。对于这些分子的后续临床数据，我们拭目以待。
