Sotorasib 索托拉西布药品百科

一、Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)是什么靶向药？

索托拉西布是一种用于治疗成人非小细胞肺癌（NSCLC）的处方药：

　　1.已扩散到身体其他部位或无法通过手术移除的；

　　2.其肿瘤具有异常KRAS G12C基因；

　　3.之前至少接受过一次癌症治疗的患者；

　　在服用索托拉西布进行治疗之前，请告知您的医生提供您的所有医疗状况，包括您是否：

　　1.有肝脏问题

　　2.有肺癌以外的肺部或呼吸问题

　　3.怀孕或计划怀孕。目前还不知道索托拉西布是否会伤害你未出生的婴儿。

　　4.正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前还不知道索托拉西布是否会进入你的母乳中。在治疗期间和最后一次给药后的1周内，不要母乳喂养。

　　告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素、膳食和草药补充剂。索托拉西布会影响其他药物的工作方式，而其他一些药物也会影响索托拉西布的工作方式。特别是告诉你的医生，如果你在治疗期间服用抗酸药物，包括质子泵抑制剂（PPI）药物或H2受体阻滞剂。如果您不确定，请咨询您的医生。

二、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）该怎样服用？

该如何服用索托拉西布？

　　严格按照你的医生告诉你的如何服用索托拉西布。除非你的医生告诉你需要改变，否则不要改变你的剂量或停止服用索托拉西布。

　　每天大约在同一时间服用索托拉西布片剂1次。

　　这些药片可以饭前吃也可以饭后吃。

　　整个吞下药片。不要咀嚼、压碎或撕开药片。

　　如果您不能将药片全部吞下：在不压碎药片的情况下，将每日剂量放入一杯4盎司（120毫升）的非碳酸室温水中。不要使用任何其他液体。搅拌直到药片成小块（药片不会完全溶解）。混合物的颜色可以是淡黄色到亮黄色。立即或在准备后2小时内饮用片剂和水的混合物。不要咀嚼药片的碎片。用额外的4盎司（120毫升）水冲洗玻璃杯并饮用，以确保您已服用了全部剂量。如果你没有立即喝下混合物，在喝之前再次搅拌混合物。

　　如果你服用抗酸药，在服用抗酸药前4小时或10小时后服用索托拉西布。

　　如果你错过了一剂索托拉西布，记得马上服用。如果已经超过6小时，不要服用该剂量。在第二天的常规时间服用下一剂。不要同时服用两剂来弥补错过的剂量。

　　如果你在服用一剂后呕吐，不要服用额外的剂量。在第二天的常规时间服用下一剂。

三、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）适应症有哪些

索托拉西布是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂，是一种首创小分子，可以选择性、不可逆地靶向KRAS G12C.开发KRAS G12C抑制剂索托拉西布是安进公司（Amgen）过去40年癌症研究中最大的挑战之一。目前正在全球最广泛的临床项目中进行研究，在横跨五大洲的临床试验点探索10种药物组合。在短短两年多的时间里，索托拉西布临床项目建立了最深入的临床数据集，研究了超过700名患者的13种肿瘤类型。

　　2020年9月，ESMO虚拟大会上展示的试验结果显示，索托拉西布（AMG510）在治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌时，显示出了良好的抗肿瘤活性。多中心、非盲、一期CodeBreaK100试验中，34名重度预治疗的KRAS G12C阳性NSCLC患者接受了960mg剂量的索托拉西布，其客观缓解率为35.3%，疾病控制率为91.2%，并且该药也具有良好的安全性。

　　2020年12月8日，美国食品和药物管理局（FDA）授予索托拉西布突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变型非小细胞肺癌。该认定的获得是基于2期CodeBreaK 100临床试验的结果，该试验中的晚期NSCLC患者在化疗和/或免疫治疗后发生疾病进展。试验中，索托拉西布展现出了持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。

　　2020年12月16日，安进公司向FDA提交索托拉西布的新药申请（NDA），用于治疗KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　2020年12月22日，安进公司向欧洲药品管理局（EMA）提交索托拉西布的上市许可申请（MAA），用于治疗KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　2021年1月28日，安进公司公布了2期CodeBreaK 100临床试验的结果，试验评估了索托拉西布治疗126名KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者的疗效。索托拉西布展示出的确定客观缓解率为37.1%，疾病控制率为80.6%，中位缓解持续时间为10个月（数据截止2020年12月1日，中位随访时间为12.2个月）。结果还突显出，索托拉西布是首个在2期试验中，展现出无进展生存期（中位无进展生存期为6.8个月）的KRAS G12C抑制剂，与1期试验的结果一致。试验中，索托拉西布的安全性良好。

四、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）给药方法及用法用量？

非小细胞肺癌（NSCLC）患者含有原癌基因突变，其中KRAS是最常见的突变基因，KRAS突变约占非小细胞肺癌突变25%。美国FDA宣布加速批准索托拉西布（Sotorasib）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。

　　索托拉西布是一种用于治疗成人非小细胞肺癌(NSCLC)的处方药：已扩散到身体其他部位或无法通过手术切除的非小细胞肺癌，其肿瘤具有异常KRAS G12C基因，并且至少接受过一次癌症治疗。您的医生将对您进行测试，以确保索托拉西布适合您。尚不清楚这种药物对儿童是否安全有效。

　　【索托拉西布（Sotorasib）AMG 510 推荐剂量和给药方法】

　　1.患者选择

　　根据肿瘤或血浆标本中KRAS G12C突变的存在，选择使用索托拉西布治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。如果在血浆样本中没有检测到突变，测试肿瘤组织。

　　2.在开始治疗之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否：

　　1）有肝脏问题

　　2）有非肺癌的肺部或呼吸问题

　　3）怀孕或计划怀孕：目前还不知道索托拉西布是否会伤害婴儿

　　4）正在哺乳或计划哺乳：不知道索托拉西布是否进入母乳，在治疗期间和最后一次给药后的1周内，不要母乳喂养。

　　5）告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素、膳食和草药补充剂。索托拉西布可以影响其他一些药物的药效，而其他一些药物可以影响索托拉西布的药效。尤其是如果您在治疗过程中服用抗酸剂，包括质子泵抑制剂或H2阻滞剂，请告诉您的医生。如果您不确定，也请咨询您的医生。

　　3.推荐剂量

　　每日一次，口服960mg（8片/120mg），随餐或不随餐。

　　4.服药方法

　　1）按照您的医生告诉您的那样服用索托拉西布不要擅自改变剂量或停止服用索托拉西布。

　　2）每天大概在同一时间服用1次索托拉西布片剂，随餐或不随餐均可。

　　3）吞服整个药片，不要咀嚼、压碎或掰开药片。

　　4）如果您不能吞下整片药片：将您的每日剂量放入一杯120mL的非碳酸室温水中，不要压碎药片，不要使用任何其他液体，直到药片变成小块(药片不会完全溶解)；混合物的颜色可以是淡黄色到亮黄色；立即或在制备后2小时内饮用片剂和水的混合物，不要咀嚼药片；在玻璃杯中再加入120mL的水并饮用，以确保您已经服用了全部剂量；如果您没有立即饮用药物混合物，请在饮用前再次搅拌均匀。

　　5）如果您服用抗酸剂，请在服用抗酸剂前4小时或10小时服用索托拉西布。

　　6）如果您错过了一剂索托拉西布，请尽快服用。如果已经超过6小时，不要服用该剂量。在第二天的固定时间服用下一剂。不要同时服用2剂来弥补错过的剂量。

　　7）如果您在服用一剂后呕吐，请不要服用额外的剂量。在第二天的固定时间服用下一剂。

五、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）可治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌？

  RAS基因是人类癌症中最常见的突变基因，KRAS则是RAS基因家族中最常发生突变的亚型。其中KRAS G12V突变约占所有突变的20％-25％，其他突变包括KRAS G12D、KRAS G12A和KRAS G12S.KRAS-G12突变在NSCLC中(45-50%)占主导地位，KRAS-G12D突变在胰腺癌(61%)、结肠癌(42%)中占主导地位。

　　40多年来，科学家一直试图研发针对KRAS突变的靶向药物，但遗憾的是，由于KRAS蛋白表面缺少与小分子抑制剂结合的位点，导致靶向KRAS的小分子药物的开发迟迟没有突破。

　　2019年ASCO会议上，代号为索托拉西布的一款KRAS G12C突变抑制剂凭借惊艳的临床数据，一炮而红。索托拉西布是第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂，I期试验（NCT03600883）主要针对局部晚期/晚期KRAS G12C突变的实性肿瘤。研究纳入了35例患者（14例非小细胞肺癌，19例结直肠癌，2例阑尾癌），最终29例可评估（10例非小细胞肺癌，18例结直肠癌，1例阑尾癌）。在这10例可评估的非小细胞肺癌中，5例患者部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到90%（9/10），有效率（ORR）达到50％。

　　2019年WCLC会议上，索托拉西布的I期研究更新数据显示，在23例可评估疗效的晚期NSCLC患者中，1例（2%）患者疾病进展（PD），11例（48%）患者PR,11例（48%）患者SD,ORR达到 48%，DCR达到 96％。在推荐的II期剂量（960mg）治疗的13例NSCLC患者中，7例PR（54%），其他6例达到SD（46%），ORR达到 54%，DCR达到 100％。安全性和耐受性良好。

　　2020年ESMO会议上，索托拉西布I期研究数据更新结果显示，在59例经多线治疗的NSCLC患者中，ORR为32.5%，DCR为88.1％。71.2%的患者在治疗最初的6周可观察到肿瘤不同程度的退缩。而接受960mg剂量的34例患者的ORR为35.3%，DCR为91.2%。中位无进展生存期6.3个月，中位持续缓解时间10.9个月。

　　2020年10月5日，美国安进公司宣布针对晚期NSCLC的KRAS G12C靶向药物SotorasibⅡ期临床试验结果为阳性。详细数据已在2021年1月举行的IASLC 2020世界肺癌大会公布。

　　2020年12月8日，美国食品药品管理局（FDA）授予Sotorasib（AMG 510）突破性疗法认定，可作为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜在治疗方法。

六、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）治疗KRAS突变的非小细胞肺癌的疗效如何？

  KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶，它属于 RAS 超蛋白家族，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦KRAS 被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。

　　2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进（Amgen）公司开发的索托拉西布（Sotorasib,AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过1种全身治疗。

　　这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。索托拉西布（Sotorasib,AMG510）的获批上市距离安进公司提交新药上市申请（NDA），仅仅6个月。2021年10月24日，《Targeted  Oncology》公布了CodeBreaK 100试验的后续分析数据，主要评估了索托拉西布在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和稳定的脑转移患者中的疗效。

　　在该试验的后续分析中，排除了活动性脑转移患者；稳定、无症状的脑转移患者有资格入选。研究人员回顾性评估了索托拉西布对目标和非目标稳定脑转移瘤的反应。他们将目标病灶定义为适合精确重复测量的可测量病灶，将非目标病灶定义为过小而不能精确重复测量的病灶。在基线脑转移患者（n=40）中，中位年龄为67岁，98%的患者目前或以前吸烟。75%的患者ECOG评分为 1，75%的患者有3个转移部位。16例患者（40%）既往接受过1次全身性抗癌治疗。在脑部局部治疗方面，65%的患者曾接受过放疗，20%的患者接受过手术治疗，12%的患者接受过放疗和手术治疗。在无基线脑转移的患者（n=134）中，中位年龄为65岁，90%的患者是现在或以前吸烟者。71%的患者ECOG评分为1，45%的患者有1个转移部位。41%的患者之前接受过1次全身抗癌治疗。关于脑部局部治疗，2例患者曾接受过放射治疗，1例患者接受过手术。

　　中位随访12个月时，在有基线脑转移非小细胞肺癌患者中，索托拉西布的客观缓解率（ORR）为 25% ，疾病控制率（DCR）为 77.5%；而在无基线脑转移的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为 42% ，疾病控制率为 84.1% 。此外，脑转移患者的中位无进展生存期（PFS）为 5.3 个月，而无脑转移患者为6.7 个月。中位总生存期（OS）分别为 8.3 个月和 13.6 个月。值得注意的是，在 16 名可评估的脑转移患者中，2名患者完全缓解，12名患者疾病稳定，颅内疾病控制率为88%。此外，该试验的其他数据表明，脑转移患者的中位肿瘤减少率为27%，而无脑转移患者的中位肿瘤减少率为40%。

　　神经肿瘤中枢反应评估（RANO）分析显示，9.2%（n=16/174）的患者进行了基线扫描，以及至少1次治疗时可评估扫描；这证实9例患者有1个病灶，2例有4个病灶，5例有5个或更多的病灶。在所有经RANO分析可评估的脑转移患者（n=16）中，13%（n=2）的患者达到完全缓解（CR），75%（n=12）的患者达到疾病稳定（SD），13%（n=2）的患者出现疾病进展（PD）。

　　关于安全性，在接受索托拉西布治疗的患者中，20%（n=8）的基线脑转移患者报告了3 级治疗相关不良反应（TRAE），而没有基线脑转移的患者则为19%（n=26）；4级治疗相关不良反应分别为0例和2例（1.5%）；两组均未发生5级治疗相关不良反应。

七、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）治疗脑转的非小细胞肺癌患者的效果如何？

 2021年10月24日，《Targeted  Oncology》公布了CodeBreaK 100试验的后续分析数据，主要评估了索托拉西布（Sotorasib）在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和稳定的脑转移患者中的疗效。此前，2021年5月29日，FDA批准索托拉西布用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者此前至少接受过1种全身治疗。这是全球首个用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的药物。索托拉西布是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。

　　KRAS G12C突变是一种致癌驱动因子，大约14%的NSCLC患者发生KRAS G12C突变。KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。在该试验的后续分析中，排除了活动性脑转移患者；稳定、无症状的脑转移患者有资格入选。研究人员回顾性评估了索托拉西布对目标和非目标稳定脑转移瘤的反应。他们将目标病灶定义为适合精确重复测量的可测量病灶，将非目标病灶定义为过小而不能精确重复测量的病灶。

　　在基线脑转移患者（n=40）中，中位年龄为67岁，98%的患者目前或以前吸烟。75%的患者ECOG评分为 1，75%的患者有3个转移部位。16例患者（40%）既往接受过1次全身性抗癌治疗。在脑部局部治疗方面，65%的患者曾接受过放疗，20%的患者接受过手术治疗，12%的患者接受过放疗和手术治疗。在无基线脑转移的患者（n=134）中，中位年龄为65岁，90%的患者是现在或以前吸烟者。71%的患者ECOG评分为1，45%的患者有1个转移部位。41%的患者之前接受过1次全身抗癌治疗。关于脑部局部治疗，2例患者曾接受过放射治疗，1例患者接受过手术。研究数据显示：在中位随访时间为12个月时，根据 RECIST 1.1 标准，索托拉西布在具有基线脑转移的NSCLC患者（n=40）中的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为77.5%；在没有基线脑转移的NSCLC患者（n=132）中的ORR为42%，DCR为84.1%。此外，脑转移患者的中位无进展生存期（PFS）为 5.3 个月，中位总生存期（OS）为8.3个月；无脑转移患者的中位PFS为6.7个月，中位OS为13.6个月。值得注意的是，在16例具有可评估脑转移的患者中，颅内DCR为88%。此外，该试验的其他数据表明，脑转移患者的中位肿瘤减少率为27%，而无脑转移患者的中位肿瘤减少率为40%。神经肿瘤中枢反应评估（RANO）分析显示，9.2%（n=16/174）的患者进行了基线扫描，以及至少1次治疗时可评估扫描；这证实9例患者有1个病灶，2例有4个病灶，5例有5个或更多的病灶。在所有经RANO分析可评估的脑转移患者（n=16）中，13%（n=2）的患者达到完全缓解（CR），75%（n=12）的患者达到疾病稳定（SD），13%（n=2）的患者出现疾病进展（PD）。

　　关于安全性，在接受索托拉西布治疗的患者中，20%（n=8）的基线脑转移患者报告了3 级治疗相关不良反应（TRAE），而没有基线脑转移的患者则为19%（n=26）；4级治疗相关不良反应分别为0例和2例（1.5%）；两组均未发生5级治疗相关不良反应。

　　根据CodeBreaK 100试验的后续分析数据，索托拉西布在KRAS G12C突变的NSCLC患者中引发了颅内完全缓解（CRs）和持续颅内稳定，这些患者之前接受过放疗或手术治疗，且有稳定的脑转移。

八、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）治疗非小细胞肺癌效果好吗？

 KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是人类癌症中最常发生突变的癌基因，KRASG12C突变发生于约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）及1%～3%的结直肠癌和其他实体癌症。2020年10月8日，FDA授予索托拉西布突破性疗法，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。索托拉西布是一种小分子药物，可特异性地且不可逆转地抑制KRAS G12C。

　　首个靶向KRAS G12C突变的药物索托拉西布临床试验数据：对非小细胞肺癌（NSCLC），索托拉西布治疗客观缓解率（ORR）达到32%，71.2%的患者肿瘤缩小！该批准是基于一项试验的数据。该试验的主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。该试验共纳入了129例患者，

　　患者接受的索托拉西布治疗剂量也有所不同，但从整体评价的疗效来看，59例NSCLC患者中有19例达到部分缓解，中位缓解持续时间为10.9个月，部分患者仍然在持续接受治疗并获益。此外还有33例患者，在使用索托拉西布后一段时间内病情未进展，从而使索托拉西布治疗的疾病控制率达到88.1%，患者整体的中位无进展生存期（PFS）则是6.3个月，已经明显优于NSCLC过往的二线、三线治疗数据。在960mg剂量组群和整个研究人群（n= 33）中，疾病稳定（SD）为55.9%。此外，在NSCLC亚组中，中位PFS为6.3个月。在其他癌症患者中，4例(14.3%)证实有部分缓解，17例(60.7%)病情稳定。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中均观察到部分反应。

九、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）联合阿法替尼或曲美替尼治疗突变实体瘤的效果如何？

  索托拉西布（AMG510）是第一款获批的KRASG12C小分子抑制剂，用于二线治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。CodeBreaK 101研究（NCT04185883）是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，索托拉西布联合多种抗肿瘤药物治疗经治的KRAS G12C突变实体瘤患者。

　　2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会（AACR-NCI-EORTC International Conference onMolecular Targets and Cancer Therapeutics）公布了索托拉西布联合阿法替尼（Afatinib）或曲美替尼（Trametinib）方案的1b期临床结果。

　　索托拉西布联合阿法替尼

　　研究纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。队列1（索托拉西布 960mg每天一次，阿法替尼20mg每天一次），10例患者，其中4例使用过索托拉西布,客观有效率20%，疾病控制率70%。3级不良反应比例30%，无4级以上不良反应，因不良反应，各有3例患者减量和永久停药。

　　队列2（索托拉西布 960mg每天一次，阿法替尼30mg每天一次），23例患者，其中1例使用过索托拉西布,客观有效率34.8%，疾病控制率78.3%。3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，1例患者死亡，因不良反应，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。中位随访时间5.4月，仍有11例患者留在组内，其中9例已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率75.8%，中位无进展生存期4.1月。

　　索托拉西布联合曲美替尼

　　研究纳入了18例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，18例经治的KRAS G12C突变晚期肠癌患者和5例KRAS G12C突变晚期实体瘤患者。NSCLC患者组：有3例患者使用过KRASG12C抑制剂。索托拉西布 960mg每天一次，曲美替尼2mg每天一次。客观有效率20.0%，疾病控制率86.7%，中位无进展生存期4.2月。中位随访时间11月，仍有4例患者留在组内。

　　肠癌患者组：索托拉西布 960mg每天一次，曲美替尼1或2mg每天一次。客观有效率11.1%，疾病控制率83.3%，中位无进展生存期4.2月。中位随访时间7.1月，仍有3例患者留在组内。7例之前使用过KRAS G12C抑制剂患者的客观有效率14.3%，病控制率85.7%。41例患者的3级以上不良反应比例34.1%，4级2.4%，无患者死于不良反应。因不良反应，46.3%的患者暂停或减量，10例（24.4%）患者永久停药，其中2例停用索托拉西布,8例停用曲美替尼。

十、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）治疗非小细胞肺癌的效果怎么样？

2021年5月28日，美国FDA加速批准了KRAS 靶向药Lumakras (索托拉西布,即AMG-510)用于治疗至少经过一种系统性治疗失败的、携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首个针对KRAS的靶向药物，打破了KRAS突变靶点“不可成药”的僵局。

　　KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，大约30%的肿瘤患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌，最常见的突变位点是第12、13和61位密码子，其中以第12位密码子的突变最为常见。有13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变。最新的研究数据显示，在中国所以的肿瘤患者中KRAS G12C突变率大概2-3%。

　　虽然KRAS的致癌原理早在1981年就已阐明，但在索托拉西布上市之前的40年一直没有能靶向KRAS的新药问世。KRAS靶点一度被认为是“不可成药”的，甚至不少科研工作者开始转向研究间接抑制KRAS突变的方法了。

　　索托拉西布正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRAS G12C突变蛋白结合，把异常激活的KRAS G12C蛋白强行拉回失活状态。索托拉西布的获批是基于II期CodeBreaK 100临床试验（NCT03600883）。该研究共纳入了124例既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者口服索托拉西布960mg,QD,直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

　　研究结果显示，中位随访12.2个月后，在既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，有46例达到疾病缓解，其中3例完全缓解、43例部分缓解。使用索托拉西布治疗的客观缓解率（ORR）达到36% （95% CI, 28%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为10个月，其中58%的患者DOR≥6个月，43%产生应答的患者继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率（DCR）为81% (95% CI, 73%-87%)，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

　　探索性生物标志物分析结果显示，在一系列生物标志物亚组中观察到索托拉西布的抗肿瘤活性，包括PD-L1表达阴性或低表达的亚组和STK11突变的亚组（STK11基因是一种抑癌基因，编码一种丝苏氨酸蛋白激酶，在体内广泛表达，17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌存在STK11突变）。

　　索托拉西布治疗期间最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。根据美国FDA 的规定，如果患者治疗期间出现间质性肺病的症状，应停用索托拉西布；如果确诊为间质性肺病，则应永久停用索托拉西布.在治疗开始前研究者应监测患者肝功能，如果出现肝损伤，应停用索托拉西布、减少剂量或永久停药。

十一、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）的作用机制和用药方法是什么？

索托拉西布（商品名：LUMAKRASTM,代号：AMG510）是由日本安进（Amgen）公司开发的一款可靶向KRAS G12C突变的小分子药物。2019年5月，FDA授予索托拉西布孤儿药资格，同年9月获得快速通道评审资格；2020年12月10日，FDA授予索托拉西布突破性疗法（BTD）实时肿瘤学审查资格（RTOR），且于2021年5月28日，被FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这也是全球首个针对该突变获批的治疗药物，也是40年攻破KRAS靶点研发路上的重要里程碑。

　　索托拉西布是KRAS G12C的抑制剂，与KRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白锁定在非活性状态，阻止下游致癌信号传递，抑制细胞生长，促进细胞凋亡，且不影响野生型KRAS的作用。索托拉西布在体外和体内均可抑制KRAS G12C,脱靶活性极小。在小鼠肿瘤异种移植模型中，索托拉西布可导致肿瘤消退并延长患癌小鼠生存期，且还具有一定的抗肿瘤免疫调节作用。

　　临床用药方案：

　　索托拉西布为小分子口服片剂，推荐剂量为960 mg每日一次（QD），直至疾病进展。

　　每天尽量同一时间服用索托拉西布，整片吞服，勿咀嚼、压碎或劈开片剂。

　　如果有漏服超过6小时，则在次日按规定接受下一次给药。

　　如果在服用索托拉西布后发生呕吐，请勿服用额外剂量，次日按规定服下一剂。

　　对吞咽困难的患者可给予固体分散片，分散在120 mL（4盎司）非碳酸、室温水中，搅拌至片剂分散成小片（片剂不会完全溶解），立即或在2小时内饮用。

　　若患者发生不耐受的不良反应，则可进行剂量调整：第一次减量为480 mg QD,第二次减量为240 mg QD,若患者对240mg QD 依旧不耐受，则停用索托拉西布。

　　用药警告及注意事项：

　　肝毒性：治疗前3个月每3周监测一次肝功能检查，然后根据临床需要每月监测一次。根据严重程度暂停、降低剂量或永久终止索托拉西布治疗；

　　间质性肺病（ILD）/间质性肺炎：监测新发或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/间质性肺炎，应立即暂停索托拉西布，如果未发现ILD/间质性肺炎的其他潜在原因，则永久终止索托拉西布治疗。

十二、Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的疗效如何？

安进已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，其索托拉西布 (Sotorasib) 用于治疗患有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成人。索托拉西布(Sotorasib)适用于已接受过一种或多种全身治疗的人的 FDA 批准的测试检测到的肺癌突变。
 

　　索托拉西布根据总体反应率(ORR)和反应持续时间获得了加速批准。Amgen研发执行副总裁David Reese表示：“FDA批准索托拉西布是KRAS g12c突变非小细胞肺癌患者的一个突破性时刻，因为现在有了一种靶向治疗这种常见的，但以前难以发现的突变。“KRAS已经挑战了癌症研究人员40多年，许多人认为它是‘不可用药’的。”该公司指出，FDA对索托拉西布的批准是基于CodeBreaK 100临床试验中KRAS g12c突变患者的数据。
 

　　根据试验结果，发现索托拉西布(Sotorasib)在124名携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC受试者中具有令人满意的疗效和耐受性，这些受试者在免疫治疗和/或化疗后疾病进展。此外，每天一次口服960毫克索托拉西布(Sotorasib)可提供36%的ORR,确定为肿瘤减少大于或等于30%的受试者比例，而81%的受试者获得疾病控制。

十三、Sotorasib 索托拉西布（Lumakras）可以治疗晚期结直肠癌吗？

   结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病人数已名列第三位，且仍呈增长趋势。数据显示，我国每年新发结直肠癌约39万例，死亡病例约19万。然而，调查显示，有64%的患者完全不了解结直肠癌的高危因素，83%患者在首次确诊时已是中晚期。这无疑给结直肠癌治疗带来了极大挑战。不过，近年来，结直肠癌靶向治疗方面已取得了不少新进展。
 

　　近日，发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的一项2期临床试验的结果表明，索托拉西布单药治疗晚期结直肠癌患者中显示出抗肿瘤活性和良好的获益。该研究针对携带突变基因KRAS G12C的结直肠癌患者。KRAS突变与结直肠癌总体生存率下降有关，部分原因在于它们对EGFR抑制剂靶向治疗产生耐药性。对于这些耐药人群，该研究结果超过了已获批的晚期结直肠癌三线/四线疗法的历史结果。
 

　　KRAS G12C抑制剂索托拉西布治疗携带KRAS G12C的结直肠癌患者，可显著缩小肿瘤，并有效控制疾病。索托拉西布是全球首个获批的KRAS靶向药，此前已获FDA批准治疗携带KRAS G12C突变、至少接受过一种全身性疗法的非小细胞肺癌患者。
 

　　虽然该研究的缓解率没有达到预期，但正在进行的单臂2期临床试验（CodeBreaK 100）结果显示，在纳入的62名患者中，客观缓解率为9.7%，其中6名患者实现了部分缓解。82%的患者实现了疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)。中位无进展生存期和总生存期分别为4个月和近11个月。这些来自2期临床的数据显示，索托拉西布在晚期结直肠癌患者群体中表现出积极的临床活性和获益，其应答率超过了当前的标准治疗。
 

　　目前，复发/转移性结直肠癌患者采用已获批的治疗方案，如三氟尿苷和雷戈拉非尼的总有效率在1-4%之间，中位无进展生存期和总生存期分别为2-3个月和6-9个月。这项新的2期临床数据表明，与目前已批准的药物相比，索托拉西布治疗的反应率更高，生存期更长。
 

　　研究人员表示，他们仍致力于为携带KRAS G12C突变的结直肠癌患者提供新的治疗选择。他们相信，未来的方向是联合治疗。研究人员将启动一项3期临床试验，希望通过将索托拉西布与EGFR抑制剂帕尼单抗联用来提高其疗效，从而更彻底地阻断EGFR通路并改善预后。最近报告的索托拉西布+帕尼单抗联合治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌的初步结果显示，在从未接受过索托拉西布治疗的患者中，总有效率为33%。期待该联合疗早日获批，为晚期结直肠癌患者带来新的治疗希望。
 

　　作为最常见的致癌基因突变之一，KRAS导致了32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%-90%的胰腺癌病例。由于其蛋白质结构特殊，一度被认为“不可成药”。但近年来，KRAS靶向治疗领域已取得了新突破，多款靶向药已获批或即将获批，为携带这类突变的癌症患者带来新的治疗希望。

十四、Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)能终结KRAS突变吗？

  索托拉西布是一种新型的、首创的小分子KRSA抑制剂，通过将KRAS锁定在无活性的GDP结合状态、特异性且不可逆的抑制KRAS.索托拉西布的出现打破了KRSA无药可用的僵局，《新英格兰医学杂志》发表了一篇文章，内容正是对代号为索托拉西布药物最新临床数据的公布。
 

　　对具有KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者进行了索托拉西布的I期临床试验，共招募患者129例（其中59例NSCLC,42例大肠癌，28例其他癌种患者），中位年龄62岁，所有患者先前平均接受过3次（范围：0-11）的转移性疾病抗癌治疗。招募患者接受口服索托拉西布每天一次治疗，计划剂量水平递增为180、360、720和960mg.试验主要研究终点是安全性，次要研究终点是药代动力学和客观反应。
 

　　结果显示出，在主要研究终点方面，没有观察到剂量限制的毒性作用或与治疗有关的死亡病例发生。共有73例（56.6%）患者发生了与治疗相关的不良反应；15例（11.6%）患者发生了3级或4级不良反应。中位随访11.7个月后，在59例NSCLC中，共有19例（32.2%）患者实现了完全或部分反应；52例（88.1%）患者实现了疾病控制；中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月。
 

　　中位随访12.8个月后，在42例大肠癌（结直肠癌）患者中，共有3例（7.1%）患者实现了客观缓解；31例（73.8%）患者实现了疾病控制；中位无进展生存期（mPFS）为4.0个月。在28例其他癌种（胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤）患者中，也观察到了临床反应；75%患者实现了疾病控制。
 

　　索托拉西布的研究数据可以看出：AMG 50对具有大量预处理且具有KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在安全性方面，常见不良反应为腹泻（29.5%），疲劳（23.3%），恶心（20.9%），呕吐（17.8%），腹痛（17.8%），呼吸困难（16.3%），咳嗽（15.5%），背痛（14.7%），食欲下降（14.7%），头痛（14%），贫血（13.2%）等。

十五、Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)治疗KRAS G12C突变肺癌的疗效和安全性如何？

美国FDA已授予靶向抗癌药索托拉西布（AMG 510）突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR），用于治疗经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
 

　　索托拉西布国际研究数据
 

　　共有129名患者参加了CodeBreaK 100试验; 非小细胞肺癌59例，大肠癌42例，其他11种实体瘤中的28例。在患有NSCLC的患者亚组中，有4个队列每天接受不同剂量的药物治疗：180 mg（n = 3），360 mg（n = 16），720 mg（n = 6）和960 mg（n = 34） ）。在所有剂量水平下均观察到肿瘤大小的减小，尽管960 mg剂量被认为是最有效且具有可接受的耐受性。因此，在试验的扩展阶段检查了960 mg 索托拉西布。
 

　　试验的主要终点是安全性，而关键的次要终点包括ORR,DOR,DCR和无进展生存期（PFS）。共有14名患者仍在接受该药物治疗，中位随访时间为11.7个月。在45名终止治疗的参与者中，大多数是由于疾病进展而停止治疗。在每6周进行一次第一次扫描时，71.2％的患者出现了任何程度的肿瘤缩小（n = 42）。在接受960 mg剂量（n = 19）的患者队列中，索托拉西布的ORR为35.3％，中位DOR为10.9个月。此外，索托拉西布的DCR为91.2％，疾病稳定的中位持续时间为4.0个月。索托拉西布中未观察到完全缓解。在960 mg队列和整个研究人群中（n = 33），稳定的疾病发生率为55.9％。此外，NSCLC亚组的中位PFS为6.3个月。
 

　　关于安全性，没有报道剂量限制性毒性。另外，没有发生与治疗有关的死亡。18.6％的患者经历过3级或更高的治疗相关不良反应（AEs）；但是，仅观察到1个4级丙氨酸转氨酶（ALT）事件。最常见的3级毒性包括ALT升高（n = 6），腹泻（n = 3）和天冬氨酸转氨酶（AST; n = 3）增加。报告最频繁的任何级别的不良事件包括腹泻（n = 15），ALT增加（n = 12）和AST增加（n = 12）。

十六、AMG 510 Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)是什么药？ 在临床研究中的效果如何？

美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras（Sotorasib），代号为AMG510，中文名索托拉西布。索托拉西布是由美国安进公司研发，是全球首个获批的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。同时是一种新型的、首创的小分子KRAS抑制剂，通过将KRAS锁定在无活性的GDP结合状态、能够特异性且不可逆的抑制KRAS。2021年5月28日，美国FDA加速KRAS G12C抑制剂批准用于治疗：既往至少接受过1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
 

　　索托拉西布疗效如何？
 

　　Sotorasib（索托拉西布）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。索托拉西布通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
 

　　索托拉西布的获批依据是一项招募了124 名先前至少接受过一种治疗的具有KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行的，研究评估了 索托拉西布的疗效。招募的所有患者接受口服索托拉西布 960mg每天一次，治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。最终在所有患者中，36%的患者肿瘤病灶显著缩小，达到临床缓解；81%的患者得到了疾病控制；另外还有58%的人疾病缓解时间在6个月以上。
 

　　索托拉西布 注意事项
 

　　索托拉西布所带来的不良反应主要是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。
 

　　用药指导建议：
 

　　如果患者出现间质性肺病（ILD）/肺炎，需要监测新的或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/肺炎，立即停用索托拉西布，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用。
 

　　在前3个月的治疗中，患者需要每3周监测一次肝功能检测，然后根据临床指示每月监测一次。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用索托拉西布。

十七、AMG 510 Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)跨癌种治疗有效且有效率高？

  KRAS突变在晚期胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种实体瘤中非常常见，比如在晚期胰腺癌中阳性率几乎超过80%，而携带KRAS突变的实体瘤非常恶性，四五十年来学术界一直在寻找针对该突变的靶向药；然而一直屡战屡败——直到出现的索托拉西布.
 

　　索托拉西布是一个针对KRAS G12C（这是KRAS突变中最常见的突变类型之一）研发的靶向药（针对其他突变类型，是否同样有效，目前不得而知；而且大概率，应该是无效的，因此病友一定要看清自己的基因检测结果，不要盲目尝试！），该药物针对携带该突变的肺癌、肠癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤开展了临床试验。公布了肺癌中的数据，这一次重点公布了肠癌中的数据。
 

　　一共招募了76位各种实体瘤患者，其中55名患者已经可以评估疗效。29名晚期KRAS突变的查改患者，12位接受的是960mg每天的治疗剂量——1名患者肿瘤明显缩小，10名患者肿瘤稳定，疾病控制率达92%。非小细胞肺癌中，13名患者接受的是960mg每天的治疗剂量，7名患者肿瘤明显缩小，治疗有效率54%；另外6名患者肿瘤稳定，抗癌控制率达100%。还有2名晚期KRAS突变的阑尾癌患者，接受治疗后，1名患者肿瘤明显缩小，1名患者疾病稳定，抗癌控制率100%。汇总在一起，一共27名患者，9名患者肿瘤明显缩小，17名患者疾病稳定，总的肿瘤控制率高达96.3%。

十八、AMG 510 Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)能靶向治疗KRAS突变的非小细胞肺癌吗？

 2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Lumakras（索托拉西布）用于治疗KRAS突变的非小细胞肺癌。这是首个获批靶向KRAS突变的疗法，KRAS突变在非小细胞肺癌中约占25%。KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌突变的13%。
 

　　KRAS不是一个新靶点，而是一个早就为人熟知的靶点，但是却接近40年都没有靶向药物，这与KRAS基因产生的KRAS蛋白结构有关。“大多数蛋白质具有块状、不规则的形状，有许多裂缝和口袋，药物可以楔入其中。药物可以作为一把钥匙，锁定蛋白质并关闭其活性。相比之下，KRAS蛋白却很光滑，找不到裂缝和口袋，因此KRAS一度被认为是不可入药。
 

　　KRAS基因不可入药，为什么肺癌基因检测都要检测KRAS基因突变情况呢？
 

　　与其他癌基因检测目的不同，检测KRAS突变不是为了预测更好的疗效，而是预测更差的疗效。携带KRAS突变的患者，对很多靶向治疗没有效果或者效果很差，比如针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗。一般来说，EGFR靶向治疗药物厄洛替尼可以在EGFR突变阳性肺癌中取得60%的反应率，但如果同时携带KRAS突变，反应率就下降到5%不到。
 

　　2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Lumakras（索托拉西布）用于治疗KRAS突变的非小细胞肺癌。
 

　　在索托拉西布临床试验中，索托拉西布的客观反应为32.2%，中位反应时间为10.9个月。中位无进展生存期为6.3个月。索托拉西布的剂量为960mg,每天一次，直到疾病进展。
 

　　在纳入临床试验的126名患者中，有两名患者在入组时没有可测量的病变，根据中央放射学审查，被排除在反应评估之外。在剩余124名患者中，总反应率（ORR）为37.1%，包括3名完全反应的患者和43名部分反应的患者，疾病控制率为80.6%。81%的患者观察到不同程度的肿瘤缩小。在所有应答者中，最佳肿瘤缩小的中位百分比为60%。72%的患者在6周的首次CT扫描时有早期快速反应。客观反应的中位时间为1.4个月，反应的中位时间为10个月。
 

　　另外，索托拉西布的耐受性良好，没有因治疗导致的死亡，治疗相关的3级或4级不良事件、治疗中止和剂量调整的发生率很低。治疗相关的不良事件一般都是轻微的，可以控制的；大多数是1级或2级。