老挝联合制药奥西替尼 (奥希替尼）OSIMITIB
本期介绍老挝联合制药集团的药品之一：奥西替尼。是治疗肺癌杀手的王牌！
奥西替尼 PART 01 奥希替尼是一种口服的、不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。作为全球首个获批用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗及辅助治疗的第三代TKI，奥希替尼凭借其卓越的疗效、良好的血脑屏障穿透能力及可控的安全性，已成为EGFR突变肺癌治疗的基石药物。 奥希替尼是一种强效、高选择性的第三代EGFR-TKI，其作用机制具有独特性。与传统TKI不同，奥希替尼通过与EGFR激酶结构域的C797残基形成共价键，不可逆地抑制EGFR活性。这种共价结合机制使其能够同时抑制EGFR敏感突变（如19外显子缺失、21外显子L858R突变）以及T790M耐药突变，而对野生型EGFR的抑制作用较弱，从而减少了传统TKI常见的皮肤和胃肠道毒性。T790M突变是使用第一、二代EGFR-TKI后最常见的获得性耐药机制，约发生于50-60%的患者。奥希替尼还具有良好的血脑屏障穿透能力，临床前研究证实其脑组织浓度较高，受外排转运蛋白影响较小，这为其有效控制脑转移提供了药理学基础。 适应症与临床应用 PART 02 奥希替尼在中国获批的适应症覆盖早期至晚期EGFR突变非小细胞肺癌的全病程管理。其一，用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌患者术后辅助治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。其二，用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。其三，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。所有患者在用药前必须经国家药品监督管理局批准的检测方法确认存在相应EGFR突变。 安全性与耐受性 PART 03 奥希替尼的整体安全性特征优于第一代EGFR-TKI，且在中国人群中耐受性良好。FLAURA研究中，奥希替尼组≥3级不良事件发生率为34%，低于对照组的45%，尽管奥希替尼治疗时间更长。中国真实世界研究显示，在1700例患者中，不良药物反应发生率为36.9%，≥3级不良事件为9.7%，严重不良事件为6.0%。特别关注的不良事件中，QTc间期延长发生率为2.4%，间质性肺病/肺炎样事件为1.1%。 最常见的不良反应包括：胃肠道疾病（腹泻、恶心、纳差、便秘、口腔炎）；皮肤病（皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性、瘙痒），其中指/趾甲毒性可表现为甲床炎症、触痛、变色、萎缩、感染、硬化或甲脱离；眼病（干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症）；以及咳嗽、疲劳、背痛、头痛、感染性肺炎、静脉血栓栓塞等。需特别关注的严重不良反应包括：间质性肺病（发生率约3.5%，其中0.6%致死；日本裔患者发生率8.2%，亚裔1.9%，非亚裔2.9%）；QTc间期延长（可导致室性快速性心律失常或猝死风险增加）；以及左心室射血分数降低（发生率约4.0%）。该药具有生殖毒性，妊娠期禁用。 用药指南 PART 04 奥希替尼为口服片剂，有40mg和80mg两种规格。推荐剂量为每日一次，每次80mg，整片和水送服，不可压碎、掰断或咀嚼。可在进餐或空腹时服用，建议每日相同时间服药。对于无法吞咽的患者，可将药片分散于50mL无碳酸盐水中（无需压碎），搅拌后迅速吞服，再加入半杯水冲洗杯内残余后饮用；经胃管给药时可用15mL水溶解后喂饲。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。术后辅助治疗应持续至疾病复发或治疗达3年。如果漏服，应在12小时内补服，超过12小时则跳过漏服剂量。 针对不良反应的剂量调整：如需减量，则剂量应降至每日40mg。药物相互作用方面，应避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平）合用，因其可使奥希替尼暴露量降低78%；如无法避免合用，奥希替尼剂量需增至每日160mg，停用诱导剂三周后恢复80mg。禁止与圣约翰草合用。抑酸药物（如奥美拉唑）对奥希替尼无临床显著影响，可无需限制合用。特殊人群方面，轻度肝功能损害、轻中度肾功能损害患者无需调整剂量；中重度肝功能损害、重度肾功能损害、终末期肾病及透析患者数据有限，应慎用或不建议使用。
