替尔泊肽是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂，它通过模拟GLP-1和GIP的作用来降低血糖水平。GLP-1和GIP是一种肠道激素，它在血糖升高时促进胰岛素的分泌，并在血糖正常时抑制胰高血糖素的分泌，从而有助于维持血糖平衡。替尔泊肽的降糖作用是葡萄糖依赖性的，这意味着它只在血糖水平升高时才会促进胰岛素的释放，而在血糖水平正常或降低时，其促进胰岛素分泌的作用会减弱或停止。

因此，对于血糖正常的健康人来说，替尔泊肽不会引起低血糖，因为它不会在血糖正常时刺激胰岛素的过量分泌。这一特性使得替尔泊肽在治疗2型糖尿病和肥胖患者时相对安全，因为它可以帮助控制餐后血糖升高而不会导致低血糖风险。

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▍替尔泊肽降糖的作用机制

尽管目前有多种降糖药物可供选择，但许多患者仍难以达到理想的血糖控制目标。传统的降糖药物如二甲双胍、磺脲类和胰岛素虽然有效，但在体重增加、低血糖风险等方面存在局限性。因此，开发新型降糖药物成为医学界关注的焦点。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其多重代谢获益而备受关注。替尔泊肽和司美格鲁肽作为新一代GLP-1受体激动剂，在2型糖尿病治疗中展现出良好的应用前景。

胰岛素抵抗指调节血糖水平的激素胰岛素的工作能力下降，易造成血糖失衡，引发2型糖尿病。替尔泊肽在2型糖尿病患者中对胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能有影响。研究发现，替尔泊肽显著改善了胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。

在降糖效果方面，多项临床研究显示替尔泊肽能显著降低2型糖尿病患者的HbA1c水平。替尔泊肽在SURPASS系列试验中，临床数据表现优异。在治疗2型糖尿病的患者方面，单药使用替尔泊肽后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达2.0%-2.5%。

头对头比较研究表明，替尔泊肽在降低HbA1c方面可能略优于司美格鲁肽。SURPASS-2试验显示，替尔泊肽15mg剂量组较司美格鲁肽1mg剂量组在HbA1c降低方面有显著优势。该研究纳入约1800名2型糖尿病患者，结果显示替尔泊肽15mg组平均HbA1c降低2.46 %，而司美格鲁肽1mg组降低1.86%。此外，替尔泊肽在空腹血糖和餐后血糖控制方面也表现出更好的效果。

▍双靶点的益处

替尔泊肽在减重、降糖效果上超越司美格鲁肽，归功于其双靶点机制。

GIP（胃抑制多肽）是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1（胰高血糖素样肽-1）一起被称为肠促胰素。肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除大约80%饮食中吸收的葡萄糖。对于2型糖尿病（T2D）患者来说，肠促胰素的功能几乎完全丧失，因此恢复这一功能对糖尿病治疗至关重要。近期的研究表明，GIP在肠促胰素中扮演着最重要的角色。口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌是由GIP刺激产生的，而GLP-1仅占22%。

替尔泊肽是一种基于GIP序列改造的多肽，是目前研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂，也是GIP受体激动剂中的领军药物。通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，替尔泊肽的半衰期可达到5天，支持每周一次的给药频率。临床试验表明，替尔泊肽在控制血糖和减轻体重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽。近期研究发现，降低起始剂量和增加剂量的幅度可以有效减少替尔泊肽的副作用，而胃排空速率对餐后血糖的影响也被证明是重要的因素。

结合替尔泊肽的临床进展，2型糖尿病患者的GIP受体抵抗可以通过GLP-1的作用得到一定恢复，因此GIP受体激动剂可以在GLP-1的基础上进一步增强胰岛素分泌，应对胰岛素抵抗。此外，研究还表明，GIP受体在中枢神经系统中与食欲抑制相关的区域分布密切相关，这意味着GIP受体激动剂可以通过抑制食欲来帮助减轻体重。此外，GIP受体激动剂还能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢。从多个角度来看，GIP受体激动剂能与GLP-1在降糖和减重方面发挥协同效应，增强GLP-1的益处。

通过这些机制，替尔泊肽帮助患者降糖减重，并且由于其作用持续时间较长，可以实现每周一次的给药，提高患者的用药依从性。有多种GLP-1受体激动剂上市，这几种药物的药理机制都相似，副作用也大同小异，包括恶心、呕吐、腹泻等等肠胃道副作用。由于实际上只是模仿了身体内置的减肥系统，其安全性较高。

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目前在中国上市的GLP-1类药物主要有诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽、礼来的替尔泊肽、度拉糖肽和信达生物的玛仕度肽等。GLP-1 作为理想降糖药和减重药广泛应用，且逐渐拓展至多种适应症，引领慢病治疗理念新纪元。

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