司美格鲁肽/替西帕肽/瑞他鲁肽Retatrutide,有何差异？

司美格鲁肽,替西帕肽,瑞他鲁肽Retatrutide,到底有何差异？

肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。

2021年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作用减肥药上市，商品名为Wegovy。由于其出色的减肥效果、良好的安全性，以及马斯克等名人的带动，司美格鲁肽风靡全世界，甚至出现了一药难求的现象。据诺和诺德发布的2022年度财报，司美格鲁肽在2022年的销售额高达120亿美元。

但是，替西泊肽2023年已经上市，瑞他鲁肽Retatrutide也即将上市，它们之间有哪些区别？

一、GLP-1受体是啥？

GLP-1是一种由肠道系统L细胞分泌的肠促胰岛素，在多种复合作用下影响胰岛素分泌，进而影响血糖和消化，产生一系列作用，减肥仅仅是其中之一，其适应症正在向肝病甚至阿尔茨海默症延伸。其全称为Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也就是GLP-1胰高血糖素样肽-1受体。

全球GLP-1靶点在研管线有184项，其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量，分别达到了97项、60项、21项和6项。所谓双靶点和更多靶点，是指GLP-1/GIP双靶点、GLP/GIP/GCGR三靶点等多个靶点共同作用机制下的药物。

二、司美格鲁肽（Semaglutide）：GLP-1受体激动剂，开创神药世界

Semaglutide是一种GLP-1受体激动剂，由糖尿病治疗领域领头羊Novo Nordisk研发。该药物可通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，从而增加糖代谢；并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。此外，其还可通过降低食欲和减缓胃的消化来减少食物摄入量，最终减少体内脂肪，有利于减重。

2021年2月，NEJM期刊发表的一项全球性大规模临床试验中，司美格鲁肽每周皮下注射2.4mg司美格鲁肽平均减重15kg。四分之三的人体重减轻10%以上，超过三分之一的人体重减轻20%以上。

2023年3月24日，诺和诺德口服版司美格鲁肽达到III期临床终点，每日一次口服高剂量（50mg）的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）降低了2.0%，1年后体重减轻达8.0kg。

可见，如今以司美格鲁肽为代表的GLP-1激动剂在兼顾降糖、减重上改善的同时，也已从短效走到了到长效，从注射走向了口服，给患者带来了便利性。值得一提的是，GLP-1R激动剂也在追求糖尿病患者心血管获益、肾脏保护作用等方面的获益。

三、AMG133 martide：GLP-1受体激动剂

AMG133每月注射一次的初步临床1期数据。AMG133高剂量组4个月的治疗后，患者体重降低14.52%，安慰剂组体重增加1.49%，大多数治疗紧急不良事件 (TEAE) 轻微且短暂。

AMG133半衰期较司美格鲁肽更长，实现了每月给药一次（司美格鲁肽每周一次）。疗效也优于司美格鲁肽在治疗3个月时的减重6%、Tirzepatide治疗3个月时的8%。

四、Tirzepatide：GLP-1/GIP双靶点激动剂

Lilly研发的减肥药，tirzepatide模仿天然GIP对GIP受体的作用，但在GLP-1受体上表现出偏向于cAMP的产生而不是β-抑制素的募集，与GLP-1相比，tirzepatide驱动GLP-1受体内化的能力较弱。该药结合了GLP-1和GIP两种激素的合成模拟物，食用后肠道会自然释放这两种激素，让人感到饱腹。

Tirzepatide于2022年5月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病，是首个也是目前唯一上市的GLP-1/GIP双靶点激动剂。

礼来Tirzepatide减重适应症已经获批。研究中针对严重肥胖症患者最高达到了22.5%的减重效果，这一减重幅度接近常用减肥手术（胃袖状切除术）的效果，且不良反应相对更小。

GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，GLP-1和GIP共同构成了肠促素效应的大部分，能够促进胰岛素分泌，在控糖控体重方面的不可或缺的作用。

GIP的MOA与GLP-1并非完全一致，而是相辅相成，因而GLP-1/GIP双靶点激动剂能够有效地发挥两个受体在降糖控体重方面的协同效应。

五、Retatrutide瑞他鲁肽：三靶点GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物

Retatrutide（LY3437943）是Eli Lilly基于GIP肽序开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，其在人体内的平均半衰期长达6天，在小鼠体内的半衰期为21hr（0.47mg/kg）。

Retatrutide是一种由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性。其肽骨架序列在位置2、20和13处包含三个非编码氨基酸残基。其中，Aib2（α-氨基异丁酸）有助于提高稳定性以对抗二肽基肽酶-4（DPP4）的降解；Aib20有助于优化GIP活性、药代动力学特性和可开发性；αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）则有助于优化胰高血糖素（GCG）和GIP活性。该骨架通过位于17位赖氨酸残基的linker与C20脂肪二酸部分偶联，通过白蛋白结合延长半衰期延长，同时提供所需的药理学特性。

本次二期临床共有338名成人肥胖患者入组，探究4mg、8mg、12mg三组剂量以及不同的起始剂量对应的减重效果。

结果显示，治疗 24 周时，Retatrutide瑞他鲁肽 (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，平均体重减轻 17.5%。

在次要终点方面， 在治疗 48 周时，接受每周注射 12mg Retatrutide瑞他鲁肽 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%。

六、三种减肥药物减肥效果差别是多少？

司美格鲁肽（Semaglutide）使三分之一的肥胖者减轻了至少20%的体重。

替尔泊肽（Tirzepatide）超过一半的肥胖者减轻了至少20%的体重

Retatrutide瑞他鲁肽：在治疗 48 周时，接受每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%，数据战胜了礼来自家的替尔泊肽，再度刷新减肥效果的历史纪录。

七、同类药物有哪些？

国内华东医药引进的SCO-094和豪森药业自研的HS-20094（双靶点激动剂），以及鸿运华宁GMA106（GIPR拮抗/GLP-1R激活剂）等正在临床上进行开发。

信达生物/礼来的双靶点激动剂Mazdutide已于2022年10月进入III期临床阶段。Mazdutide公布的早期临床数据显示，给药12周后9mg队列中接受该药治疗的受试者平均体重较基线下降9.23kg（降幅11.7%）。初步数据展现出了优异的有效性，头对头打败了司美格鲁肽和Tirzepatide 12周的数据。

此外还有勃林格殷格翰的BI456906以及韩美制药的Efinopegdutide（NASH适应症）处于II期阶段。

中国生物制药（/01177.HK）对外宣布，已与鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司达成合作协议，共同开发双靶点减重创新药GMA106。GMA106是一种GIPR（胃抑制多肽受体）拮抗/GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激活剂，利用M-Body技术可使其在特异性阻断GIPR信号通路的同时激活GLP-1R，通过多通路协同达到比单GLP-1受体激动剂更好的减肥效果，降低单位体重脂肪含量的同时，不降低肌肉含量。

全球GLP-1靶点在研管线有184项，其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量，分别达到了97项、60项、21项和6项。象三靶点方面，还有道尔生物GLP-1/GCG/FGF21受体激动剂DR10624处于I期阶段。

八、减肥神药，真的是神药吗？

事实上，这三种减肥药物，一开始是针对糖尿病开发的! 降糖才是其本位！因此，这三种药物既可降糖，又可以减肥，还能减少心血管事件风险，甚至还能对非酒精性肝炎同样有较好的效果。例如，司美格鲁肽减少了超重或糖尿病成人20%的不良心血管事件。

例如，礼来在公布Retatrutide瑞他鲁肽减肥效果的数据时，“顺手”公布了一组让同行后背紧绷的另外一种适应症的二期临床数据：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。结果显示，Retatrutide瑞他鲁肽在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。

但是，近日，美国食品药品监督管理局却对此药发出警告，司美格鲁肽有2个严重不良反应：1.与其他药物作用后出现低血糖；2.胃肠道梗阻。10月5日，加拿大不列颠哥伦比亚大学研究团队也在国际知名医学期刊《美国医学会杂志》发表一项最新研究结果指出，与另一类减肥药——安非他酮/纳曲酮的严重副作用发生率相比，使用GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）出现胃麻痹的相关风险增加近4倍，胰腺炎风险增9倍，肠梗阻风险则增加4倍。

实际上，临床上发现，司美格鲁肽对于并不肥胖的人群而言（有些女孩并不肥胖，却使用司美格鲁肽），确实有恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良的不良反应，以及增加胰腺炎和胃肠道梗阻的患病风险，但其对肥胖者的饮食管理还是有效的。

因此，减肥神药，虽然可以大幅度减重，但是临床应用时，还要掌握好适应症，尤其是并不肥胖的人群，要谨慎使用！

那么最新的瑞他鲁肽reatrutide到底是什么？

瑞他鲁肽Retatrutide是一种治疗糖尿病和减肥的新药，对心血管有潜在的益处。与司美格鲁肽和替西帕肽等流行药物相比，它被认为是最好的减肥药。

这种药物是基于一种叫做GIP的肽的改良版本。这种修饰可以让retatrutide与血液中一种叫做白蛋白的蛋白质结合，使其在血液中保持较长时间。因此，人们每周只需服用一次。Retatrutide工程体内三种不同的受体：GCGR、GIPR和GLP-1R。在临床试验中，这种三重活动与显著的体重减轻有关（48周内体重下降25％）。这使得retatrutide成为目前测试的肠促肽中最有效的肽。

瑞他鲁肽Retatrutide是如何工作？

对人类的研究表明，Retatrutide激活了所有三种肠促胰素受体：GIP、GLP-1和GCG。Retatrutide在GIP和GLP-1位点非常强大，使其成为最强的肠促胰腺素之一。它既影响胃的排空，也影响我们的大脑如何控制饥饿感和饱腹感。
retatrutide的大部分作用来自于减少脂肪量，可能是因为与同类药物相比，它有助于人们长期少吃。吃得少，尤其是刚开始使用retatrutide，开始燃烧脂肪。这有助于长期减肥，通过改变我们的身体如何使用能量和对抗激素，导致肥胖。虽然reatrutide主要通过减少食物摄入起作用，但它也会增加能量消耗，这对减肥很重要。

Retatrutide对各受体的影响

GIP效应：刺激GIP可以减少胃酸和一种叫做胃泌素的激素，胃泌素可以帮助消化食物。减缓消化使我们有饱腹感。

GLP-1效应：激活GLP-1受体延缓胃排空，这得到了动物和人类研究的支持。胃排空缓慢影响我们的身体如何处理血糖进食后。这可以帮助我们少吃和减肥。

GCG效应：最近的研究表明，胰高血糖素，通过GCG受体，有助于控制饥饿和我们的身体如何使用能量。胰高血糖素通过迷走神经从肠道向大脑发出信号，让我们有饱腹感。肝脏门脉循环中的胰高血糖素水平调节着这一信号。研究表明，给予胰高血糖素可以减少20％的体重，并增加能量的使用。然而，这种作用并不直接通过GCG受体，而是通过另一种叫做FGF21的蛋白质，这种蛋白质由肝脏分泌。FGF21帮助燃烧脂肪，而不改变我们吃多少。

功效机制

每周注射一次
改善血压
防止肝脏分泌过多的糖分
当血糖水平高时，胰腺会产生更多的胰岛素
控制血糖
减少高血糖，尤其是饭后
降低空腹胰岛素和空腹血糖
降低血红蛋白A1c
减少食欲和热量摄入，同时抑制体重增加
低甘油三酯水平和高LDL引起的氧化应激
降低瘦素和提高瘦素敏感性
增加白色脂肪向棕色脂肪的转化

三联活性的优点

Retatrutide的三重作用是一个很大的优点。它同时作用于GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。这样，它比替西帕肽等药物更能控制新陈代谢。它不仅有助于血糖，还有助于减肥和改善代谢健康。

与其他减肥药物的比较

减肥药物一直是人们对抗肥胖的大事。Retatrutide是这一领域的新希望。但是它与司美格鲁肽和替西帕肽的对比如何呢。

瑞他鲁肽Retatrutide vs 司美格鲁肽Semaglutide

在早期研究中，Retatrutide似乎胜过Semaglutide。Semaglutide有助于减肥，但Retatrutide可能做得更好。它的工作原理就像三种激素--GLP-1、GIP和胰高血糖素研究结果显示，使用Retatrutide的人在48周内体重下降了24％。

瑞他鲁肽Retatrutide vs 替西帕肽Tirzepatide

Retatrutide看起来比替西帕肽Tirzepatide好，因为它像三种激素，而不是两种。替西帕肽的作用类似于两种激素，有助于减肥。但Retatrutide可能更有帮助，因为它也像胰高血糖素一样起作用。这两种药物看起来都不错，但是Retatrutide的三重作用是一个很大的优势。

副作用比较

在研究副作用时，每种药物都有自己的副作用。Retatrutide和其他类似药物一样安全，有常见的副作用，如胃病。司美格鲁肽会引起恶心和呕吐。替西帕肽可能会引起胃病和低血糖。和医生谈谈，找到适合你的药物是很重要的。

Retatrutide除了减肥之外的潜在益处

Retatrutide改变的不仅仅是减肥。它对肝脏和心脏健康也有很大的益处。研究发现它在很多方面都有帮助，比如使肝脏更好地工作，改善心脏健康。

对肝脏健康的影响

Retatrutide对肝脏有好处。它甚至可以治疗脂肪肝。这意味着肝脏工作得更好。一些研究表明，它可能是一个强有力的选择比其他药物。

心肌舒张改善

心脏健康是感觉良好的关键。Retatrutide在这里很有帮助。它使血液中的脂肪更好，降低血压，并有助于控制血糖水平。使用Retatrutide可以降低心脏病风险。它针对重要的心脏健康标志物。

瑞他鲁肽Retatrutide的安全性和副作用

了解Retatrutide的安全性是关键，因为它有助于体重管理。重要的是要知道它的副作用，采取安全措施，并查看长期的安全数据。

常见副作用
瑞他鲁肽Retatrutide的副作用通常是轻微的，很快就会消失。常见副作用包括：

恶心
呕吐
腹泻
食欲下降
腹痛
这些症状往往在几周内消失，因为你的身体习惯了药物。

预防措施
为了保证Retatrutide的安全，请遵循以下步骤：
仔细检查病人，确保他们安全。
慢慢增加剂量，以减少副作用。
观察患者的反应，必要时改变治疗方法。
告诉患者可能的副作用以及如何处理。

摘要：在礼来公司的reatrutide的二期临床试验中，该药显示出显著的减肥效果，在24周的时间里体重平均下降17.5%。这种研究药物是独特的靶向GIP，GLP-1和胰高血糖素受体，一个新的方法相比，现有的肥胖治疗。据《新英格兰医学杂志》报道，这项研究改变了服用剂量，指出最大剂量的减肥效果最好。