未来的“神药”究竟会花落谁家？是CagriSema，Retatrutide，还是Maritide？
诺和诺德的2024：跌宕起伏的一年
2024年对诺和诺德而言，无疑是充满波折的一年。其核心产品司美格鲁肽的供应问题一直困扰着这家制药巨头，但真正给公司带来沉重打击的，是12月公布的CagriSema的REDEFINE 1研究结果。
尽管诺和诺德公布的数据表明，作为新一代减肥药，CagriSema在III期临床试验中达到了主要终点，受试者在接受治疗68周后，平均体重减轻了22.7%，其中40.4%的患者体重减轻了25%或更多，但公司股价仍大幅下跌，市值在一天内缩水约1250亿美元。
这种股价暴跌在很大程度上与投资者的预期有关。此前，CagriSema顺利完成了II期临床试验并进入III期开发阶段，诺和诺德对外宣称的目标是，升级的复方疗法至少能够实现25%的减重效果。25%这一数字，不仅成为了同行竞争的生死线，也最终使诺和诺德陷入了困境。
2024年11月，安进率先披露了其减肥药MariTide的II期试验结果，最高减重20%，尽管这一数据高于I期临床试验中16%的减重效果，但公司股价却未上涨反而下跌。紧接着，类似的悲剧在诺和诺德身上重演。
相比之下，与诺和诺德同处行业第一梯队的礼来，似乎更具胜算。根据II期临床试验结果，三重激动剂Retatrutide最高剂量组的患者在11个月内体重下降了24.2%。礼来计划在2025年继续推进Retatrutide的III期临床试验，并计划在2026年公布关键数据。如果II期的数据能够得到维持甚至被超越，那么Retatrutide无疑将进一步挤压CagriSema的市场空间。
从某种程度上来说，CagriSema已经输不起了——Wegovy与Zepbound，或者说司美格鲁肽与替尔泊肽之间的竞争窗口期，正在逐渐关闭。
2032年，诺和诺德将失去Ozempic和Wegovy的美国专利，而礼来的Mounjaro和Zepbound的专利保护期也仅延长了4年。对诺和诺德更具冲击性的是，其GLP-1药物将于2026年失去中国专利，这可能会使美国和欧洲市场向低价仿制药开放。
除了专利悬崖之外，司美格鲁肽的未来也因1月17日CMS公布的第二批药价谈判名单而变得更加不确定。在这15家公司的药物中，诺和诺德的降糖减重GLP-1产品——Ozempic、Rybelsus和Wegovy——首当其冲。
因此，有望实现25%以上减重效果的CagriSema，将成为诺和诺德下一章故事的关键之一，前提是它能够顺利成药。
去年12月公布的REDEFINE 1研究数据并非一锤定音。Redburn Atlantic全球生物制药研究主管Simon Baker认为，当时诺和诺德股价27%的跌幅“完全不成比例”，这种过度反应需要一段时间才能稳定下来。
一个不容忽视的事实是，CagriSema仍然是III期试验中报告的最佳减肥候选药物之一。然而，未能达到全面减重25%的基线目标，背后究竟发生了什么？
从设计角度来看，CagriSema结合了司美格鲁肽和另一种名为卡格林肽（Cagrilintide）的长效胰淀素类似物，理论上可以抑制饥饿感，并有助于控制患者的血糖。这种双重策略也在Zepbound上得到了体现，只不过后者针对的是GLP-1和GIP。
然而，Union Investment投资组合经理Markus Manns指出，CagriSema的制造过程更为复杂。
与Zepbound这种通过分子设计实现的单一化合物不同，CagriSema是两种独立活性成分的组合，联合配制要求分别生产、纯化，并最终以合适比例组合，增加了工艺和质量控制的难度。
“我认为将期望值定得这么高（减重25%）是一个战略错误。”Manns说。诺和诺德的管理层应该设定更为保守的目标，比如争取比Wegovy有更好的减重效果，或者与Zepbound相当。但这更多地关乎市场预期，而非科学。
在REDEFINE 1研究中，接受最高剂量CagriSema的受试者体重减轻幅度约为22%，低于接受较低剂量的人群。
那么，68周治疗后达到最高剂量的受试者占比是多少？仅为57.3%。相比之下，试验中另外两组仅接受卡格林肽或司美格鲁肽治疗的患者，达到最高剂量的比例要高得多：卡格林肽组为83%，司美格鲁肽组为70%。
这种差异引发了诺和诺德股东的质疑。
Medical Strategy投资组合经理Alexander Jenke认为，部分患者存在耐受性问题。而Nordea分析师Michael Novod猜测，一些患者在达到满意的减肥效果后可能就停止了注射。
在2月5日的电话会议上，诺和诺德开发执行副总裁Martin Holst Lange承认，胃肠道副作用是一些参与者在试验期间选择降低药物剂量的原因之一，但他强调副作用并非主要问题。
诺和诺德为该试验安排了“灵活”方案，允许患者根据自身情况改变剂量，使得因胃肠道副作用而导致的退出率创下了该公司在后期减肥药物试验中的历史最低水平。Lange解释说，这表明在后续试验中，允许患者增加或减少CagriSema的剂量强度，可以提高该药物的减肥潜力。
换句话说，诺和诺德认为，CagriSema的副作用问题并不明显，与市场上已有的GLP-1药物类似，可以随着治疗时间的推移而缓解。
然而，Reuters对五名参与CagriSema系列III期试验的患者进行了采访。他们均表示，在治疗过程中遇到了严重的副作用，包括恶心、便秘和疲劳。一些人在达到最高剂量后，体重下降的速度就不再那么快了。
“对于一小部分患者来说，CagriSema特别有效。”Thornburg Investment Management投资组合经理Nicholas Anderson分析说，“诺和诺德需要弄清楚如何将这些细微的数据转化为引人注目的商业信息。”
按照计划，诺和诺德将在6月的美国糖尿病协会年会上发布REDEFINE 1的完整数据和试验方案。
目前，在一些分析师看来，诺和诺德的业绩表现和预期“足够好”。该公司预计，2025年营业利润将增长19%至27%。财报公布当天，诺和诺德股价出现小幅上涨，表明投资者仍有信心。
然而，减肥药市场的竞争已经进入白热化阶段，身处这场“无限游戏”中，诺和诺德的先发优势亟需新的弹药来填补。未来的“神药”究竟会花落谁家？是CagriSema，Retatrutide，还是Maritide？
