卢修斯劳拉替尼（Lorlatinib）中文详细说明书

适应症

劳拉替尼适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)的成人患者，其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶(ALK)-经FDA批准的检测呈阳性。

适应靶点（分类）

ALK 、ROS1

用法用量

1、患者选择

基于肿瘤标本中ALK阳性的存在，选择使用洛拉替尼(博纳瑞)治疗转移性非小细胞肺癌病的患者。

2、建议用量

劳拉替尼的推荐剂量为100毫克，口服，每日一次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

整片吞下。请勿咀嚼、压碎或分裂药片。如果药片破损、裂开或以其他方式不完整，请勿摄入。

每天在同一时间服用劳拉替尼。如果漏服了一剂药物，则补服，除非下一剂药物应在4小时内补服。请勿同时服用2剂药物来弥补错过的剂量。

如果在劳拉替尼治疗后出现呕吐，则不要服用额外剂量，而是继续服用下一预定剂量。

3、不良反应剂量调整

建议的剂量减少量为:

首次剂量减少:劳拉替尼75毫克，口服，每日一次

第二次剂量减少:劳拉替尼50毫克，口服，每日一次

不良反应

1、严重副作用:

（1)合用强效CYP3A诱导剂的严重肝脏毒性风险

（2)中枢神经系统影响

（3)高脂血症

（4)房室传导阻滞

（5)间质性肺病/非感染性肺炎

（6）高血压

（7）高血糖

2、最常见的副作用:

（1)手臂、腿、手和脚肿胀(水肿)、体重增加

（2)关节或四肢麻木和刺痛感觉(周围神经病变)

（3)血液中胆固醇和甘油三酯水平高

（4)思维问题，如遗忘或混乱

（5)疲劳(疲劳)、呼吸困难、关节疼痛、腹泻、咳嗽

（6)情绪的变化，如抑郁和易怒

注意事项

1、同时使用强效CYP3A诱导剂有严重肝毒性的风险

12名健康受试者中有10名发生了严重的肝毒性，他们接受了单剂量洛布雷纳和每日多剂量利福平，一种强CYP3A诱导剂。50%的受试者出现4级丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，33%的受试者出现3级ALT或AST升高，8%的患者出现2级ALT或AST升高。ALT或AST升高发生在3天内，在中位15天（7-34天）后恢复到正常范围内；3级ALT或AST升高的受试者恢复时间为18天，2级ALT或AST升高的受试者恢复时间为7天。

服用强CYP3A诱导剂的患者。在启动氯布雷纳之前，停用强CYP3A诱导剂，以测定强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期。

2、中枢神经系统效应

接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现多种中枢神经系统（CNS）效应。这些效应包括癫痫发作、精神病效应以及认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠的变化。

总体而言，在临床试验中每日一次服用 100 毫克 劳拉替尼 的 476 名患者中，52% 出现了中枢神经系统反应 。在 476 例患者中，28% 的患者出现认知功能障碍；其中 2.9% 的患者病情严重（3 级或 4 级）。21%的患者出现情绪影响，其中1.7%为严重影响。11%的患者出现言语障碍，其中0.6%为严重障碍。7%的患者出现精神异常反应；其中 0.6% 为严重反应。1.3%的患者出现精神状态改变，其中1.1%为严重改变。1.9%的患者出现癫痫发作，有时还伴有其他神经系统症状。12%的患者出现睡眠障碍。首次出现任何中枢神经系统症状的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。

总体而言，2.1%的患者因中枢神经系统症状而需要永久停用劳拉替尼；10%的患者需要暂时停药，8%的患者需要减少剂量。

根据严重程度，停止并恢复相同剂量或减少剂量的服用，或永久停用劳拉替尼。

3、血脂过多

接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现血清胆固醇和甘油三酯升高。在接受100 毫克劳拉替尼每日一次治疗的476名患者中，总胆固醇出现3级或4级升高的占18%，甘油三酯出现3级或4级升高的占19%。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间均为15天。在研究B7461001和研究B7461006中，分别有约4%和7%的患者需要暂时停药，1%和3%的患者需要降低胆固醇和甘油三酯升高的洛拉替尼(博纳瑞)剂量。83%的患者要求开始服用降脂药物，开始服用此类药物的中位时间为17天。

启动或增加高脂血症患者的降脂药物剂量。在开始服用洛拉替尼(博纳瑞)之前、服用劳拉替尼之后1个月和2个月以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。首次出现时按相同剂量停药并恢复；根据严重程度恢复相同或减少剂量的劳拉替尼治疗复发。

4、房室传导阻滞

接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现PR间期延长和房室(AV)阻滞。在476名接受100毫克 劳拉替尼每日一次治疗并进行基线心电图(ECG)检查的患者中，1.9%出现房室传导阻滞，0.2%出现3级房室传导阻滞并植入起搏器。

开始劳拉替尼治疗前监测ECG，之后定期监测。在接受起搏器安置的患者中，以减少的剂量或相同的剂量停止和恢复给药。因复发而永久停用无起搏器患者。

5、间质性肺病/肺炎

劳拉替尼可引起与间质性肺病(ILD)/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9%接受100毫克 劳拉替尼每日一次治疗的患者发生ILD/肺炎，其中0.6%的患者发生3级或4级ILD/肺炎。四名患者(0.8%)因ILD/肺炎停用劳拉替尼。

对于出现ILD/肺炎症状(如呼吸困难、咳嗽和发热)恶化的患者，立即进行ILD/肺炎检查。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即停用劳拉替尼。永久停用劳拉替尼治疗任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎。

6、高血压

接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现高血压。13%接受100毫克 劳拉替尼每日一次治疗的患者发生高血压，其中6%的患者发生3级或4级高血压。出现高血压的中位时间为6.4个月(1天至2.8年)，2.3%的患者因高血压而暂时停用劳拉替尼。

开始劳拉替尼治疗前控制血压。2周后监测血压，此后在使用劳拉替尼治疗期间至少每月监测一次。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用劳拉替尼。

7、高血糖症

接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现高血糖。9%接受100毫克 劳拉替尼治疗的患者出现高血糖，其中3.2%的患者出现3级或4级高血糖。出现高血糖的中位时间为4.8个月(1天至2.9年)，0.8%的患者因高血糖而暂时停用劳拉替尼。

开始服用劳拉替尼之前评估空腹血糖，之后定期监测。根据严重程度停用和恢复低剂量或永久停用劳拉替尼。

8、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用劳拉替尼会对胎儿造成伤害。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠动物给予劳拉替尼，在母体暴露量等于或小于推荐剂量100毫克(每日一次，基于曲线下面积(AUC))下导致畸形、植入后损失增加和流产。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在使用劳拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少6个月内，劳拉替尼会使激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在使用劳拉替尼治疗期间和最终给药后3个月内使用有效避孕方法。

特殊人群

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用劳拉替尼会对胚胎-胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用劳拉替尼的可用数据。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠动物给予劳拉替尼，在母体暴露量等于或小于以AUC为基础的每日一次100毫克建议剂量下的人暴露量时，导致畸形、植入后损失增加和流产(参见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于人乳或动物乳汁中存在劳拉替尼或其代谢产物或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，因此指导女性在使用劳拉替尼治疗期间和最后一次给药后7天内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

在开始劳拉替尼治疗前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

对孕妇服用劳拉替尼可导致胚胎-胎儿损害。

建议有生殖潜力的女性患者在使用劳拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法，因为劳拉替尼会使激素避孕药无效。

基于遗传毒性研究结果，建议有生殖潜力的女性的男性伴侣在使用劳拉替尼治疗期间以及最终给药后至少3个月内使用有效避孕方法。

根据动物研究的结果，劳拉替尼可能会暂时损害男性生育力。

4、儿童用药

尚未确定劳拉替尼在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在研究B7461001 (N=295)和研究B7461006 (N=149)中每日一次口服100毫克劳拉替尼的患者中，分别有18%和40%的患者年龄在65岁或以上。在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到具有临床意义的安全性或疗效差异。

6、肾功能损害

对有严重(CLcr 15至< 30 毫升/分钟，由Cockcroft-Gault估算)肾功能损害的患者给予劳拉替尼时，应减少剂量。

对于轻度或中度肾功能损害(Cockcroft-Gault估计肌酐清除率[CLcr] 30至89 毫升/分钟)的患者，建议不要调整剂量。

7、肝功能损害

对于轻度肝功能损害(总胆红素≤正常上限[ULN]，AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN，任何AST)的患者，不建议调整剂量。中度(总胆红素≥ 1.5至3.0 × ULN伴任何AST)或重度(总胆红素> 3.0 × ULN伴任何AST)肝功能损害患者的洛拉替尼(博纳瑞)推荐剂量尚未确定。

药物相互作用

1、其他药物对劳拉替尼的影响

(1)强CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂劳拉替尼联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低劳拉替尼的疗效。

健康受试者接受劳拉替尼联合利福平(一种强效CYP3A诱导剂)治疗时出现严重肝毒性。在12名接受单剂100毫克 劳拉替尼联合多日剂量利福平治疗的健康受试者中，83%的受试者发生ALT或AST 3级或4级升高，8%的受试者发生ALT或AST 2级升高。肝毒性的一个可能机制是通过劳拉替尼和利福平激活孕烷X受体(PXR)，这两种药物都是PXR激动剂。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用劳拉替尼。在强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期内停用强CYP3A诱导剂，然后再开始劳拉替尼。

(2)中度CYP3A诱导剂

劳拉替尼与中度CYP3A诱导剂联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低劳拉替尼的疗效。避免同时使用中度CYP3A诱导剂与劳拉替尼的比较。如果合用不可避免，则增加劳拉替尼的剂量。

（3)强效CYP3A抑制剂

与强效CYP3A抑制剂合用会增加劳拉替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效CYP3A抑制剂劳拉替尼合用。如果不能避免合用，则减少劳拉替尼的剂量。

（4)氟康唑

劳拉替尼与氟康唑联合用药可能会增加洛拉丁尼的血浆浓度，这可能会增加劳拉替尼不良反应的发生率和严重程度。避免将劳拉替尼与氟康唑联用。如果不能避免合用，则减少劳拉替尼的剂量。

2、劳拉替尼对其他药物的影响

(1)某些CYP3A底物

劳拉替尼是一种中度CYP3A诱导剂。同时使用劳拉替尼会降低CYP3A底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。

避免将劳拉替尼与某些CYP3A底物联用，因为对于这些底物，最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加CYP3A底物剂量。

(2)某些P-糖蛋白(P-gp)底物

劳拉替尼是一种中度P-gp诱导剂。合用劳拉替尼会降低P-gp底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。避免将劳拉替尼与某些P-gp底物联用，对于这些底物，最小的浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加P-gp底物剂量。

形状

片剂（tablet）

贮存方法

1、将劳拉替尼置于20°C至25°C的室温下储存。

2、劳拉替尼和所有药物放在儿童拿不到的地方。