什么是NMN

用 NMN 促进 NAD+ 的重要性

仅次于水，NAD+是体内最丰富的分子，是生命所必需的。NAD+ 是一种辅酶——酶发挥作用所需的“辅助”分子。酶是一种特殊类型的蛋白质，可以使化学反应更快。例如，如果没有酶，一些生物反应将需要23亿年才能完成。因此，没有酶，生命可能就不存在。

重要的是，随着年龄的增长，以及肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病和肌肉减少症（与年龄相关的肌肉萎缩）等慢性疾病，NAD+ 会下降。因此，在这种情况下，使用 NMN 等 NAD+ 前体恢复 NAD+ 水平可能会减轻衰老的不良影响，甚至可以预防或逆转慢性疾病。目前，越来越多的科学证据支持在动物模型和人类中增强NAD+的抗衰老和促进长寿作用。

NAD+ 激活 Sirtuins

NAD+ 为一类称为 sirtuins 的关键酶提供燃料。Sirtuins 被一些人称为“细胞守护者”，因为它们在修复 DNA 和支持我们线粒体的健康方面发挥着积极作用。线粒体被称为细胞的动力源，因为它们产生称为 ATP 的细胞能量。不健康的线粒体产生的ATP较少，从而导致细胞死亡。由于过度的 DNA 损伤也会导致细胞死亡，因此 sirtuins 通过修复 DNA 和保持线粒体原始来促进细胞存活。

正如哈佛大学遗传学家和NAD+研究员大卫·辛克莱（David Sinclair）所说，随着年龄的增长，我们会失去NAD+，“由此导致的sirtuin活性下降，被认为是我们的身体在年老时患上疾病的主要原因，但在年轻时则不然。他认为，增加NAD+水平，包括在衰老过程中使用NMN，可能会减缓或逆转某些衰老过程。

除了NMN之外，多酚 - 促进长寿的植物性分子，运动和热量限制 - 在不营养不良的情况下消耗更少的卡路里也可以提高NAD+水平并激活sirtuins。除了提高细胞存活率和保护DNA（基因组稳定性）外，sirtuins还具有多种益处。Sirtuins 通过改善胰腺的胰岛素分泌、促进肝脏中的脂肪代谢和提高肝脏葡萄糖的产生来预防糖尿病和脂肪肝。Sirtuins 还可以防止肌肉减少症、神经退行性和脂肪（脂肪）组织增加。

NAD+ 在线粒体中充当辅酶

NAD+ 在代谢过程中起着特别积极的作用，例如糖酵解、TCA 循环（又名克雷布斯循环或柠檬酸循环）和电子传递链，它发生在我们的线粒体中，是我们获得细胞能量的方式。

作为配体，NAD+ 与酶结合并在分子之间转移电子。电子是细胞能量的原子基础，通过将它们从一个分子转移到下一个分子，NAD+ 通过类似于为电池充电的细胞机制起作用。当电子被消耗以提供能量时，电池就会耗尽。如果没有助推，这些电子就无法返回它们的起点。在细胞中，NAD+充当助推器。通过这种方式，NAD+ 可以降低或增加酶活性、基因表达和细胞信号传导。

NAD+ 有助于控制 DNA 损伤

随着生物体年龄的增长，它们会因辐射、污染和不精确的 DNA 复制等环境因素而造成 DNA 损伤。根据目前的衰老理论，DNA损伤的积累是衰老的主要原因。几乎所有的细胞都含有“分子机器”来修复这种损伤。这台机器消耗 NAD+ 和能量分子。因此，过度的DNA损伤会耗尽宝贵的细胞资源。

一种重要的 DNA 修复蛋白 PARP（聚 （ADP-核糖）聚合酶）依赖于 NAD+ 发挥作用。老年人的 NAD+ 水平降低。由于正常衰老过程导致的 DNA 损伤积累导致 PARP 增加，从而导致 NAD+ 浓度降低。线粒体中任何进一步的DNA损伤都会加剧这种消耗。

我们为什么要关心NAD+

自 1906 年发现 NAD+ 以来，该分子因其在体内的丰富性及其在维持我们身体运转的分子途径中的关键作用而受到科学家的关注。在动物研究中，提高体内 NAD+ 水平在代谢和与年龄相关的疾病等研究领域显示出有希望的结果，甚至显示出一些抗衰老特性。与年龄有关的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和免疫系统普遍下降。

NMN 可以帮助对抗 COVID-19 吗

随着 COVID-19 以类似肺炎的疾病席卷城市，感染了全球数百万人，科学家们正在寻找一种安全有效的治疗方法。老年学家，研究衰老生物学的科学家认为，针对衰老的疗法可能会为应对大流行提供一个新的角度。

统计数据显示，COVID-19 对老年人的感染不成比例。在80岁或以上的患者中，约有13.4%死于COVID-19，而在50多岁和20多岁的患者中，这一比例分别为1.25%和0.06%。牛津大学最近的一项研究分析了 1740 万英国成年人，结果显示年龄是与 COVID-19 死亡相关的最重要风险因素。其他风险因素包括男性、不受控制的糖尿病和严重的哮喘。

鉴于该病毒的老年性质（对老年人有害），一些老年学家声称，治疗“衰老”可能是保护老年人免受 COVID-19 和其他未来传染病侵害的长期解决方案。尽管需要做更多的研究，但最近的一项研究将 NMN 和 NR 等 NAD+ 增强剂列为潜在的治疗方法之一。其他科学家还假设，老年人可能会受益于NAD+的长寿效应，并防止致命的免疫反应过度激活，称为细胞因子风暴，在这种风暴中，身体攻击其细胞而不是病毒。

根据最近一项未经同行评审的研究，该细胞在与冠状病毒的斗争中消耗了 NAD+，削弱了我们的身体。NAD+ 对于针对病毒的先天免疫防御至关重要。该研究的研究人员正试图评估 NAD+ 助推器是否可以帮助人类战胜大流行。

当科学家们在实验室里争分夺秒地寻找 COVID-19 的治疗方法时，一线的医生们别无选择，他们转向了创新技术。作为治疗患者的最后手段，Cedars Sinai 医疗中心的医生 Robert Huizenga 给患者注射了一种注入锌等助推器的 NMN 鸡尾酒，以平息 COVID-19 引发的细胞因子风暴。NMN 鸡尾酒在 12 小时内降低了患者的发烧和炎症水平。

在大流行期间，NMN因其在维持免疫系统平衡方面的作用而受到越来越多的关注，这可能是冠状病毒引起的细胞因子风暴的可能治疗方法。初步研究显示出一些积极的结果，尽管不能保证治愈，但许多科学家和医生认为 NAD+ 助推器对 COVID-19 的影响值得研究。

老化

NAD+ 是帮助 sirtuins 维持基因组完整性和促进 DNA 修复的燃料。就像汽车没有燃料就无法行驶一样，sirtuins 的激活需要 NAD+。动物研究结果表明，提高体内 NAD+ 水平可激活 sirtuins 并延长酵母、蠕虫和小鼠的寿命。尽管动物研究显示出抗衰老特性的有希望的结果，但科学家们仍在研究如何将这些结果转化为人类。

代谢紊乱

NAD+ 是维持健康线粒体功能和稳定能量输出的关键之一。衰老和高脂肪饮食会降低体内 NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 助推器可以缓解小鼠与饮食相关和年龄相关的体重增加，并提高其运动能力，即使在老年小鼠中也是如此。其他研究甚至逆转了雌性小鼠的糖尿病效应，展示了对抗代谢紊乱（如肥胖）的新策略。

心脏功能

提高 NAD+ 水平可以保护心脏并改善心脏功能。高血压会导致心脏扩大和动脉阻塞，从而导致中风。在小鼠中，NAD+加强剂补充了心脏中的NAD+水平，并防止了因血流不足而对心脏造成的伤害。其他研究表明，NAD+助推器可以保护小鼠免受心脏异常扩大的影响。

神经退行性变

在患有阿尔茨海默氏症的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以减少蛋白质的积聚，从而破坏大脑中的细胞通讯以增强认知功能。当大脑血流量不足时，提高 NAD+ 水平还可以保护脑细胞免于死亡。许多动物模型研究为帮助大脑健康老化、防止神经退行性变和改善记忆力提供了新的前景。

免疫系统

随着成年人年龄的增长，免疫系统下降，人们更容易生病，人们更难从季节性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢复过来。最近的研究表明，NAD+水平在免疫反应和衰老过程中调节炎症和细胞存活方面起着重要作用。该研究强调了NAD+对免疫功能障碍的治疗潜力。

人体如何制造烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）？

我们的身体会从较小的成分或前体中自然产生 NAD+。将它们视为NAD+的原材料。体内有五种主要前体：色氨酸、烟酰胺 （Nam）、烟酸（NA 或烟酸）、烟酰胺核苷 （NR） 和烟酰胺单核苷酸 （NMN）。其中，NMN代表了NAD+合成的最后步骤之一。

这些前体都可能来自饮食。Nam、NA 和 NR 都是维生素 B3 的形式，维生素 B3 是一种重要的营养素。一旦进入体内，我们的细胞可以通过几种不同的途径合成NAD+。生化途径相当于工厂生产线。在NAD+的情况下，多条生产线都生产出相同的产品。

这些途径中的第一个称为从头途径。De novo 是一个拉丁语表达，等同于“从头开始”。从头途径从最早的 NAD+ 前体色氨酸开始，并从那里向上构建。

第二种途径称为挽救途径。回收途径类似于回收，因为它从 NAD+ 降解的产物中产生 NAD+。体内的所有蛋白质都需要定期降解，以防止它们积累到不健康的程度。作为这个生产和降解循环的一部分，酶将蛋白质降解的一些结果直接放回同一蛋白质的生产线中。

NMN 的 NAD+ 生物合成

NMN是如何在体内合成的？

NMN是由体内的B族维生素产生的。负责在体内制造 NMN 的酶称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶 （NAMPT）。NAMPT 附着烟酰胺（一种维生素 B）3）到称为PRPP（5'-磷酸核糖基-1-焦磷酸）的糖磷酸盐。NMN也可以通过添加磷酸基团由“烟酰胺核苷”（NR）制成。

“NAMPT”是 NAD+ 生产中的限速酶。这意味着较低水平的 NAMPT 会导致 NMN 产生减少，从而导致 NAD+ 水平降低。添加 NMN 等前体分子也可以加速 NAD+ 的产生。

提高 NAD+ 水平的方法

禁食或减少卡路里摄入量，更广为人知的是卡路里限制，已被证明可以增加 NAD+ 水平和 sirtuin 活性.在小鼠中，卡路里限制增加的 NAD+ 和 sirtuin 活性已被证明可以减缓衰老过程。虽然NAD+存在于一些食物中，但浓度太低，不会影响细胞内浓度。服用某些补充剂，如 NMN，已被证明可以增加 NAD+ 水平.

NAD 补充剂作为 NMN

NAD+的细胞内浓度会随着年龄的增长而降低，因为正常的细胞功能会随着时间的推移耗尽NAD+的供应。NAD+的健康水平被认为可以通过补充NAD+前体来恢复。根据研究，NMN 和烟酰胺核苷 （NR） 等前体被视为 NAD+ 生产的补充剂，可增加 NAD+ 的浓度。哈佛大学NAD+研究员David Sinclair说：“直接给生物体喂食或施用NAD+不是一个实用的选择。NAD+分子不能轻易穿过细胞膜进入细胞，因此不能对新陈代谢产生积极影响。相反，必须使用NAD+的前体分子来增加NAD+的生物利用度水平。这意味着 NAD+ 不能用作直接补充剂，因为它不容易被吸收。NAD+ 前体比 NAD+ 更容易吸收，是更有效的补充剂。

NMN补充剂是如何被吸收和分布到全身的？

NMN似乎通过嵌入细胞表面的分子转运蛋白被吸收到细胞中。NMN分子比NAD+小，可以更有效地被吸收到细胞中。由于细胞膜的屏障，NAD+ 不容易进入人体。膜具有无水空间，可防止离子、极性分子和大分子在不使用转运蛋白的情况下进入。曾经有人认为NMN在进入细胞之前必须改变，但新的证据表明，它可以通过细胞膜中的NMN特异性转运蛋白直接进入细胞。

此外，注射 NMN 会导致身体许多区域的 NAD+ 增加，包括胰腺、脂肪组织、心脏、骨骼肌、肾脏、睾丸、眼睛和血管。在小鼠中口服NMN在15分钟内增加肝脏中的NAD +。

NMN快速转换为NAD+

NMN的副作用和安全性

NMN被认为在动物中是安全的，结果非常有希望，人体临床试验已经开始。这种分子在很大程度上被认为是安全且无毒的，即使在小鼠和人类研究中的高浓度也是如此。小鼠长期（一年）口服给药无毒性作用。第一次人体临床试验已经完成，证据支持单剂量无毒的观点。

尽管 2019 年 11 月发表的一项针对日本男性的研究指出，受试者在服用 NMN 后血液中的胆红素水平升高，但这些水平仍在正常范围内。未来的研究应侧重于使用的长期安全性和有效性。NMN 与任何其他已知的副作用无关。

NMN 和 NAD+ 的历史

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，简称NAD，是体内最重要和用途最广泛的分子之一。因为它是为细胞提供能量的核心，所以几乎没有不需要NAD的生物过程。因此，NAD是广泛生物学研究的焦点。

1906年，亚瑟·哈登（Arthur Harden）和威廉·约翰·杨（William John Young）在从啤酒酵母中提取的液体中发现了一种“因子”，可以增强糖发酵成酒精。这个“因素”在当时被称为“共发酵”，原来是NAD。

哈登和汉斯·冯·欧拉-科尔平（Hans von Euler-Chelpin）继续揭开发酵的奥秘。他们于1929年获得诺贝尔奖，以表彰他们对这些过程的详细了解，包括即将被称为NAD的化学形状和性质。

在另一位诺贝尔奖获得者奥托·沃伯格（Otto Warburg）的指导下，NAD的故事在1930年代得到了扩展，他发现了NAD在促进许多生化反应中的核心作用。Warburg发现NAD是电子的一种生物中继。

电子从一个分子转移到另一个分子，是执行所有生化反应所需能量的基础。

1937 年，威斯康星大学麦迪逊分校的 Conrad Elvehjem 及其同事发现，补充 NAD+ 可以治愈糙皮病或“黑舌病”的狗。在人类中，糙皮病会引起许多症状，包括腹泻、痴呆和口腔溃疡。它源于烟酸缺乏症，现在定期用烟酰胺治疗，烟酰胺是 NMN 的前体之一。

Arthur Kornberg 在整个 40 年代和 50 年代对 NAD+ 的研究有助于他发现 DNA 复制和 RNA 转录背后的原理，这两个过程对生命至关重要。

1958年，杰克·普雷斯（Jack Preiss）和菲利普·汉德勒（Philip Handler）发现了烟酸转化为NAD的三个生化步骤。这一系列步骤称为通路，今天被称为 Preiss-Handler 通路。

1963 年，Chambon、Weill 和 Mandel 报道了烟酰胺单核苷酸 （NMN） 提供了激活重要核酶所需的能量。这一发现为一种称为PARP的蛋白质的一系列非凡发现铺平了道路。PARP在修复DNA损伤、调节细胞死亡以及其活性与寿命变化有关方面起着至关重要的作用。

1976年，Rechsteiner和他的同事们发现了令人信服的证据，证明NAD +似乎在哺乳动物细胞中可能具有“其他一些主要功能”，超越了其作为能量转移分子的经典生化作用。

这一发现使伦纳德·瓜伦特（Leonard Guarente）和他的同事们有可能发现，称为sirtuins的蛋白质使用NAD通过差异地保持一些基因“沉默”来延长寿命。

从那时起，人们对NAD及其中间体NMN和NR的兴趣越来越大，因为它们有可能改善许多与年龄相关的健康问题。

烟酰胺单核苷酸的未来

由于NMN在动物研究中显示出有希望的治疗特性，研究人员旨在了解这种分子在人体中的作用。最近在日本进行的一项临床试验表明，该分子在使用剂量下是安全的，耐受性良好。更多的研究和人体试验正在进行中。它是一种迷人且用途广泛的分子，我们仍然有很多东西需要学习。