司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦治疗IgA肾病的试验

司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦是一种新型、非免疫抑制性、单分子、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，与血管紧张素 II 受体阻滞剂厄贝沙坦相比，在 3 期 PROTECT 试验先前报告的中期分析中，免疫球蛋白 A 肾病患者在 36 周时（主要终点）的蛋白尿显著减少。在此，将报告双盲最终分析中 110 周的肾功能和结果。

研究方法

PROTECT 是一项双盲、随机、主动对照的 3 期研究（NCT03762850），在18 个国家的 134 个临床实践基地进行。患者年龄在 18 岁或 18 岁以上，活检证实患有原发性 IgA 肾病，尽管肾素-血管紧张素系统已被最大程度抑制至少 12 周，但蛋白尿仍达到每天至少 1-0 克。根据包块随机分配法，患者被随机分配（1:1）接受司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦（目标剂量为 400 毫克，口服司帕生坦，每天一次）或厄贝沙坦（目标剂量为 300 毫克，口服厄贝沙坦，每天一次）治疗。

主要终点是治疗组在36周时的蛋白尿变化。次要终点包括估计肾小球滤过率（eGFR）的变化率（斜率）、蛋白尿的变化、肾衰竭的复合指标（证实eGFR下降40%、终末期肾病或全因死亡率）以及自随机分组起110周内的安全性和耐受性。

研究结果

203名患者被随机分配到司帕生坦组，203名患者被随机分配到厄贝沙坦组。与厄贝沙坦组相比，司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦组患者的 eGFR 下降速度较慢。eGFR 慢性 2 年斜率（第 6-110 周）为每年每 1-73 m2 -2-7 mL/min 对每年每 1-73 m2 -3-8 mL/min （差异为每年每 1-73 m2 1-1 mL/min，95% CI 0-1 至 2-1；p=0-037）；总 2 年斜率（第 1 天-第 110 周）为每年每 1-73 m2 -2-9 mL/min 对每年每 1-73 m2 -3-9 mL/min （差异为每年每 1-73 m2 1-0 mL/min，95% CI -0-03 至 1-94；p=0-058）。

在整个研究期间，司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦在36周时明显降低的蛋白尿一直保持不变；在110周时，根据尿蛋白与肌酐比值与基线相比的变化确定，司帕生坦组的蛋白尿比厄贝沙坦组低40%（司帕生坦为-42-8%；厄贝沙坦为-4-4%，-15-8至8-7；几何最小二乘均值比为0-60）。

在司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦组的202例患者中，有18例（9%）达到了综合肾衰竭终点，而在厄贝沙坦组的202例患者中，有26例（13%）达到了综合肾衰竭终点（相对风险为0-7，95% CI为0-4至1-2）。司帕生坦/司帕森坦/斯帕森坦组和厄贝沙坦组的治疗突发不良事件发生率非常均衡，没有出现新的安全信号。

试验结论

在110周的治疗过程中，IgA肾病患者使用司帕生坦与最大滴定度厄贝沙坦相比，蛋白尿显著减少，肾功能得到保护。

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参考文献

Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, Alpers CE, Bieler S, Chae DW, Diva UA, Floege J, Gesualdo L, Inrig JK, Kohan DE, Komers R, Kooienga LA, Lafayette R, Maes B, Małecki R, Mercer A, Noronha IL, Oh SW, Peh CA, Praga M, Preciado P, Radhakrishnan J, Rheault MN, Rote WE, Tang SCW, Tesar V, Trachtman H, Trimarchi H, Tumlin JA, Wong MG, Perkovic V; DUPRO steering committee and PROTECT Investigators. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Nov 2:S0140-6736(23)02302-4. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02302-4. Epub ahead of print. PMID: 37931634.