超级CAR-T:在实体瘤实现零突破,90%有效

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CAR T 细胞疗法在血液肿瘤中取得了如此成功,但由于多种原因尚未转化为实体瘤。原因是T 细胞无法穿透肿瘤,更重要的是,T 细胞无法持续足够长的时间来对这些实体瘤造成损害。一种新型CAR T细胞构建体,针对肿瘤上表达的非常重要的抗原:MUC16,该抗原几乎在所有晚期卵巢癌中表达。这种 CAR T 细胞产品不仅可以表达抗原,还可以表达细胞因子,使 T 细胞长期存活。这克服了 CAR T 细胞可能无法在实体瘤中发挥作用的主要原因之一。

PRGN-3005是一种同时表达三种基因产物的自体CAR-T治疗,从而实现一种均匀的CAR-T细胞治疗:1)特异性靶向粘蛋白16 (MUC16)的未脱落部分的CAR,该蛋白在80%以上的卵巢肿瘤上过表达,在健康组织中表达有限;2)膜结合IL-15(mbIL15),增强体内UltraCAR-T持久性并更好的维持优选的干细胞样记忆表型;3)一个杀伤开关,在必要的时候能消除CAR-T细胞,旨在改进治疗控制。此外,UltraCAR-T平台无需离体扩增缩短了制造时间,使PRGN-3005能够在非病毒基因递送后实现隔天回输。
根据 1/1b 期研究 (NCT03907527) 的数据,无论是否进行淋巴细胞清除,PRGN-3005 自体 Ultra CAR T 细胞在接受过多次治疗的铂耐药卵巢癌患者中均具有良好的耐受性,并降低了总体肿瘤负荷。通过将细胞因子添加到 CAR T 细胞结构中,将有可能克服使这种方法在实体瘤患者中发挥作用所存在的一些主要障碍。
2023 年 ASCO 年会上公布的结果表明,静脉注射该药物会导致剂量依赖性 T 细胞扩增,无论随后的淋巴细胞清除如何。接受静脉输注PRGN-3005前进行清淋治疗的策略显示出积极的疗效信号,67%(6/9)患者的肿瘤负荷降低,第35天时,89%(8/9)的患者的CA125降低,90%的单个靶病灶稳定或达到了PR。PRGN-3005 耐受性良好,不会产生任何剂量限制性毒性、神经毒性或眼科不良反应 (AE)。
这项研究代表了一种提供 CAR T 细胞疗法的新方法,即我们从患者身上采集血液,转染血液中的细胞,然后在第二天将 CAR T 细胞输回患者体内。此外,这些新一代 CAR T 细胞似乎没有我们在第一代 CAR T 细胞中看到的重大副作用。随着我们开始将免疫检查点抑制剂与 CAR T 细胞疗法和癌症疫苗结合起来,我们越来越接近为患者(尤其是患有实体瘤的患者)提供全面的免疫治疗。

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