奥拉帕尼——晚期乳腺癌和卵巢癌的救星

奥拉帕尼(Parib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂,也作用于BRCA1或BRCA2突变。Parib对端锚(聚合)酶-1作用效果不大，IC50值大于。Parib浓度为30-100 nM作用于SW620细胞，使PARP-1失活。与BRCA1和BRCA2充足细胞系(Hs578T,MDA-MB-231,T47D)相比，BRCA1缺陷细胞系(MDA-MB-463 [2]  和HCC1937)对Olaparib过分敏感Parib抑制PARP，阻断碱基切除修复，导致KB2P细胞对Parib强烈敏感。结果导致在DNA复制时由单链断裂转变为双链断裂，由此激活BRCA2依赖的重组途径。

美国药监局临床研究显示：奥拉帕尼无论是作为单药治疗或联合铂类为基础的化疗，均能够抑制试管中肿瘤细胞的生长，和减少人类肿瘤的生长。

奥拉帕尼有效作用于Brca1;p53 乳腺肿瘤 (每天按50 mg/kg剂量腹腔注射),但是对 HR缺陷的Ecad;p53乳腺肿瘤没有效果Parib作用于携带肿瘤的鼠没有剂量限制毒性。Parib已经用于治疗BRCA突变的肿瘤, 比如卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌。此外，Parib抑制ATM缺陷的肿瘤细胞具有选择性，说明Parib可作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。

奥拉帕尼(奥拉帕利)于2014年12月19日获FDA批准上市，用于既往接受至少3次化疗且BRCA基因突变的晚期卵巢癌，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。

2019年12月30日，阿斯利康与默沙东联合宣布，奥拉帕利在美国获批用于有害或疑似有害胚系BRCA突变(gBRCAm)转移性胰腺癌成年患者的一线维持治疗，这些患者在接受一线铂类化疗16周及以上仍未出现疾病进展。患者是否适用奥拉帕利将取决于FDA批准的伴随诊断的检测结果。

2020年5月19日，FDA批准奥拉帕利用于存在致病性或疑似致病性胚系或体细胞同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势耐药前列腺癌的成年患者。

奥拉帕利是一种多聚ADP聚糖聚合酶(PARP)抑制剂，可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞。

在中国，临床上主要用于：

1.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2.携带胚系或体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

3.合并同源重组修复缺陷(HRD阳性)晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后与贝伐珠单抗联合进行的维持治疗。

4.治疗既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的同源重组修复(HRR)基因突变转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的治疗。

5.携带胚系BRCA突变且HER2阴性，既往在新辅助，辅助或解救治疗阶段接受过化疗的转移性乳腺癌以及HR阳性的乳腺癌患者曾接受过内分泌治疗且被认为不再适合继续接受内分泌治疗。

适应症：

Parib奥拉帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可用于治疗：

(1)卵巢癌：

a. 对铂类化学疗法有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。

b. 用于治疗已经接受过3种或更多先前化学疗法治疗的，具有有害或怀疑有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌成年患者。根据FDA批准的olaparib 伴随诊断选择患者进行治疗。

(2) 乳腺癌：

其中的药物旨在用于患有gBRCAm有害或怀疑有害，人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌的患者，这些患者先前曾在新辅助剂，佐剂或化疗中接受过化疗转移环境。患者激素受体（HR）阳性乳腺癌应该已经与现有内分泌疗法治疗或被认为不恰当的治疗内分泌。根据FDA批准的olaparib 伴随诊断选择患者进行治疗。

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