肺癌临床诊疗指南（2024版）

（一）一线治疗

1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

（1）EGFR敏感基因突变的患者：推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼 ［ 177-179 ］ 、阿美替尼 ［ 180 ］ 、伏美替尼 ［ 181 ］ 、贝福替尼 ［ 182 ］ 、吉非替尼 ［ 183 , 184 ］ 、厄洛替尼 ［ 185 ］ 、埃克替尼 ［ 186 ］ 、阿法替尼 ［ 187 , 188 ］ （1类推荐证据）或达可替尼 ［ 189 ］ （2A类推荐证据）；也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗 ［ 190 ］ （2A类推荐证据），化疗联合吉非替尼 ［ 191 , 192 ］ （PS评分为2分以下）；对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼 ［ 193 ］ 。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

（2）ALK融合基因阳性的患者：可选择洛拉替尼［ 194 ］、恩沙替尼［ 195 ］、阿来替尼［ 196 , 197 ］、塞瑞替尼［ 198 ］、布格替尼［ 199 ］、伊鲁阿克［ 200 ］、克唑替尼 ［ 201 ］ （1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

（3）ROS1融合基因阳性的患者：推荐选择克唑替尼 ［ 202 ］ （1类推荐证据）或恩曲替尼 ［ 203 ］ （1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗（2A类推荐证据）。

（4）MET14外显子跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用谷美替尼 ［ 204 ］ （2A类推荐证据）、伯瑞替尼 ［205 ］ （2A类推荐证据）、特泊替尼 ［ 206 , 207 ］ （2A类推荐证据），无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼 ［ 208 ］ （2A类推荐证据）。

（5）BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者：可使用达拉非尼联合曲美替尼 ［ 209 ］ （2A类推荐证据）。

（6）RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用塞普替尼［210 ］、普拉替尼［ 211 , 212 ］（2A类推荐证据）。

其他少见突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。

2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显 ［ 213 , 214 ］ （1类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗 ［ 215 ］ （2A类推荐证据）。

（1）PS评分0~1分的患者：推荐培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗化疗 ［ 216 ］ （1类推荐证据），或培美曲塞+铂类+阿替利珠单抗 ［ 217 ］ （2A类推荐证据），或培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗 ［ 218 ］ （2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+信迪利单抗 ［ 219 ］ （2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+替雷利珠单抗 ［ 220 ］ （2A类推荐证据），或培美曲塞+卡铂+舒格利单抗 ［ 221 ］ （2A类推荐证据），或培美曲塞+铂类+特瑞普利单抗 ［ 222 ］ （2A类推荐证据）；也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂 ［ 223 ］ ，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞 ［ 224 , 225 ］ 、紫杉醇 ［ 226 ］ 、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束 ［ 227 ］ 、吉西他滨 ［ 228 , 229 ］ 或多西他赛 ［ 230 ］ （1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂可以明显延长患者生存时间，且在疗效和降低不良反应方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨［231］或吉西他滨联合多西他赛 ［ 232 , 233 ］ （1类推荐证据）。对于无禁忌证患者可选择贝伐珠单抗 ［ 234 ］ 或重组人血管内皮抑制素 ［ 235 ］ ，与化疗联用并进行维持治疗（1类或2A类推荐证据），紫杉醇及卡铂为推荐方案 ［ 234 ］ （1类推荐证据），禁忌证包括中央型肺癌、近期有活动性出血、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、血栓相关事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗等。

（2）PS评分2分的患者：推荐单药治疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长患者生存时间并提高生命质量。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。

（3）PS评分3~4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

（4）一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗+培美曲塞 ［ 216 ］ 、阿替利珠单抗+培美曲塞 ［ 217 ］ 、卡瑞利珠单抗+培美曲塞 ［ 218 ］ 、信迪利单抗+培美曲塞 ［ 219 ］ 、替雷利珠单抗+培美曲塞 ［ 220 ］ 、舒格利单抗+培美曲塞 ［ 221 ］ 、特瑞普利单抗+培美曲塞 ［ 222 ］ 、培美曲塞 ［ 236 , 237 ］ 、吉西他滨 ［ 238 , 239 ］ 或贝伐珠单抗 ［ 240 ］ （1类推荐证据），换药维持治疗的药物为培美曲塞 ［ 241 ］ （1类推荐证据）。

3. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显 ［ 213 , 214 ］ （1类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗 ［ 215 ］ （2A类推荐证据）。

（1）PS评分0~1分的患者：推荐紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗化疗 ［ 242 ］ （1类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗 ［ 243 ］ （2A类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗 ［ 244 ］ （2A类推荐证据），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗 ［ 245 ］ （2A类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+舒格利单抗 ［ 221 ］ （2A类推荐证据），或白蛋白紫杉醇+卡铂+斯鲁利单抗 ［ 246 ］ （2A类推荐证据），或紫杉醇+卡铂+派安普利单抗 ［ 247 ］ （2A类推荐证据）。也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂 ［ 223 ］ 或奈达铂 ［ 248 ］ ，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇 ［ 226 ， 249 ］ 、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束 ［ 227 ］ 、吉西他滨 ［ 228 , 229 ］ 或多西他赛 ［ 230 ］ （1类推荐证据）或白蛋白紫杉醇 ［ 250 , 251 ］ ；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨 ［ 231 ］ 或吉西他滨联合多西他赛 ［ 232 , 233 ］ 。

（2）PS评分2分的患者：推荐单药化疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。

（3）PS评分3~4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

（4）一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗 ［242］、替雷利珠单抗 ［243］、卡瑞利珠单抗 ［244］、信迪利单抗 ［245］、舒格利单抗 ［221］、斯鲁利单抗 ［246］ 、派安普利单抗 ［247］、吉西他滨 ［238］（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。

4. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗：（1）尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测 ［ 252 ］ 。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600和MET14外显子跳跃检测（2A类推荐证据）。（2）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。

（二）二线及后线治疗

首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。

1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

（1）EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI ［ 86 ］ （1类推荐证据）。EGFR 20号外显子插入突变的患者含铂化疗后进展，或不耐受含铂化疗可使用舒沃替尼 ［ 253 ］ （1类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。①若为寡进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗 ［ 254 ］ （2A类推荐证据）。治疗后再次进展，若一线使用一代/二代EGFR-TKI推荐二次活检以检测T790M突变状态。若一线使用三代EGFR-TKI治疗后再次进展，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗或联合信迪利单抗及贝伐珠单抗 ［ 255 , 256 ］ （2A类推荐证据）。②若为广泛进展型，一代/二代TKI耐药后推荐二次活检以检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼 ［ 257 ］ 或阿美替尼 ［ 258 ］ 、伏美替尼 ［ 259 ］ 、贝福替尼治疗 ［ 260 ］ （1类推荐证据），T790M阴性者及一线使用三代EGFR-TKI进展后，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗或联合信迪利单抗及贝伐珠单抗 ［ 256 ］ （2A类推荐证据）。三线PS评分0~2分可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据）。

（2）ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗 ［ 262 ］ （1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为寡进展推荐继续口服克唑替尼±局部治疗 ［ 263 , 264 ］ （2A类推荐证据）；若为快速进展者，推荐洛拉替尼 ［ 265 ］ 、阿来替尼 ［ 266 ］ 或塞瑞替尼 ［ 267 ］ 或恩沙替尼 ［ 268 ］ 或布格替尼 ［ 269 ］ 或伊鲁阿克 ［ 270 ］ 治疗（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗 ［ 271 ］ （2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据）。

（3）ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受恩曲替尼 ［ 272 ］ （2A类推荐证据）或含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据）。

（4）RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：一线铂类化疗进展后可使用普拉替尼 ［ 211 , 212 ］ 、塞普替尼 ［ 210 ］ （2A类推荐证据）。

（5）NTRK融合的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌初始治疗进展后可使用恩曲替尼 ［ 273 ］ （2A类推荐证据）、拉罗替尼 ［ 274 ］ （2A类推荐证据）。

2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：PS评分0~2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗 ［ 97 ， 275 ］ （1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0~2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛 ［276］ （1类推荐证据）或培美曲塞 ［225］ （2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分>2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。

3. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗：对于EGFR敏感基因突变的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据）。

4. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：PS评分0~2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗 ［ 275 , 276 ］ （1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0~2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗 ［ 277 ］ （1类推荐证据）。对于PS评分>2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼 ［ 261 ］ （2A类推荐证据）。

对于接受可能引起中、高度中性粒细胞减少伴发热风险的化疗方案的患者，可考虑预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 ［ 278 ］ 。

四、寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗

寡转移分为同时性寡转移和异时性寡转移。同时性寡转移是指初次确诊时已经出现的寡转移灶，异时性寡转移是指经过治疗后一段时间出现的寡转移灶。

NSCLC寡转移患者经有效的全身治疗后，采用放疗、手术等局部治疗手段可以带来临床获益，多学科综合治疗策略可以使肺癌寡转移患者获益最大化 ［ 254 ， 279 ］ 。肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。孤立性脏器转移灶的治疗按照部位进行：（1）脑或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT ［ 280-295 ］ （2A类推荐证据）。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示脑转移瘤压迫水肿显著或有中线结构偏移严重等情况，建议先行脑转移瘤手术降低脑疝等脑卒中风险，择期再行肺原发瘤手术 ［ 296 , 297 ］ （2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐或地舒单抗治疗。对于承重骨转移可考虑转移灶手术+放疗 ［ 294 , 295 ， 298-300 ］ （2A类推荐证据）。

肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移的，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗。（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗 ［ 296 , 297 ， 301 , 302 ］ （2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐或地舒单抗治疗。对于承重骨转移患者可考虑转移灶手术加/或放疗，根据情况联合全身治疗 ［ 299 , 300 ］ （2A类推荐证据）。

总之，对于寡转移晚期NSCLC患者，在全身规范治疗基础上，应采取积极的局部治疗，使患者生存获益达到最大化。