Elrexfio
全部名称：Elrexfio、elranatamab-bcmm
适应症：ELREXFIO适用于治疗已接受至少四种既往疗法(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)...
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Elrexfio
商品名称：ELREXFIO
英文名称：elranatamab-bcmm
全部名称：Elrexfio、elranatamab-bcmm
适应症
ELREXFIO适用于治疗已接受至少四种既往疗法(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
剂型和规格
76 mg/1.9 mL (40 mg/mL)，单剂量小瓶
44 mg/1.1 mL (40 mg/mL)，单剂量小瓶
用法用量
一、重要给药信息
1、Elrexfio需根据递增给药方案皮下给药，以减少细胞因子释放综合征(CRS)的发生率和严重程度。
2、在Elrexfio的递增给药方案中，每次给药前需给予预处理药物，其中包括递增剂量1、递增剂量2和首次治疗推荐剂量。
3、Elrexfio仅由具有适当医疗支持的合格医疗保健专业人员使用，以便管理严重不良反应，如细胞因子释放综合征和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
4、由于有发生细胞因子释放综合征的风险，患者应在首次递增剂量后住院48小时，第二次递增剂量后住院24小时。
二、推荐剂量
1、Elrexfio仅用于皮下注射，Elrexfio的推荐给药方案见表1。Elrexfio皮下注射的推荐剂量为：第1天使用递增剂量1，注射12mg，第4天使用递增剂量2，注射32mg，第8天使用首次治疗推荐剂量，注射76mg，此后一直至治疗的第24周，每周给药76mg。
2、对于接受Elrexfio治疗至少24周并获得部分缓解(PR)或获得更佳缓解，并维持该缓解至少2个月的患者，用药间隔应改变为每两周一次。继续Elrexfio治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
3、在Elrexfio的递增给药方案中，每次给药前需给予预处理药物，其中包括递增剂量1、递增剂量2和首次治疗推荐剂量。
表1：ELREXFIO给药方案
给药方案 | 治疗天数 | ELREXFIO剂量 | |
逐步递增给药方案 | 第1天a | 递增剂量1 | 12毫克 |
第4天a、b | 递增剂量2 | 32毫克 | |
第8天a、c | 首次治疗剂量 | 76毫克 | |
每周给药方案 | 第一次治疗给药后一周，之后每周一次，直至第24周 | 后续治疗剂量 | 76毫克 |
每两周给药方案 *缓解持续至第25周后 | 第25周及第25周后每2周一次d | 后续治疗剂量 | 76毫克 |
a按照ELREXFIO递增剂量方案，在每次给药前服用治疗前药物[参见“预处理推荐用药”]，该方案包括递增剂量1、递增剂量2和第一次治疗剂量。
b升压剂量1 (12 mg)和升压剂量2 (32 mg)之间应保持至少2天。
c升压剂量2 (32 mg)和第一次治疗(76 mg)之间应至少维持3天。
d两个治疗剂量之间应至少保持6天。
注意:有关延迟给药后重新启动ELREXFIO的建议，参见表2。
三、预处理推荐用药
在递增给药方案中的前三剂ELREXFIO(包括递增剂量1、递增剂量2和表1所述的第一剂治疗药物)前约1小时服用以下治疗前药物，以降低细胞因子释放综合征风险[参见“警告和注意事项”]:
1、对乙酰氨基酚(或同等)650毫克口服
2、地塞米松(或同等)20 mg口服或静脉注射
3、苯海拉明(或等效药物)25 mg口服
4、延迟用药后，重新恢复使用Elrexfio
如果Elrexfio使用推迟，则根据表2中列出的建议重新开始治疗，并适当地恢复用药计划，预处理用药如表2所示。
表2：延迟给药后重新开始ELREXFIO治疗的建议
末次给药剂量 | 自末次给药的间隔时间 | 下一剂用药调整 |
递增剂量1 (12 mg) | 2周以内(≤14天) | 以递增剂量2(32mg)重新开始治疗a；如耐受，4天后增加至76mg |
超过2周(> 14天) | 以递增剂量1(12mg)重新开始递增给药方案a | |
递增剂量2 (32 mg) | 2周以内(≤14天) | 重新开始用药，剂量为76mga |
超过2周且在4周以内(15天至≤28天) | 以递增剂量2(32mg)重新开始治疗a；如耐受，1周后增加至76mg | |
超过4周(> 28天) | 以递增剂量1 (12mg)重新开始递增给药方案a | |
任何治疗剂量(76 mg) | 6周以内(≤42天) | 重新开始用药，剂量为76mg |
超过6周且在12周以内(43天至≤84天)b | 以递增剂量2(32mg)重新开始治疗a；如耐受，1周后增加至76mg | |
超过12周(> 84天)b | 以递增剂量1(12mg)重新开始递增给药方案a |
a在服用ELREXFIO之前，服用治疗前药物[参见“预处理推荐用药”]。
b考虑因不良反应而需要延迟给药42天以上的患者重新开始ELREXFIO的获益-风险。
四、不良反应剂量调整
不建议减少Elrexfio(Elranatamab-bcmm)的剂量，为管理相关毒性，可能需要推迟给药，推迟用药后，重新恢复使用Elrexfio的建议见表2;细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征不良反应的推荐处理建议分别见表3和表4;不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内的神经毒性推荐处理建议和给药后针对其他不良反应的推荐处理建议见表5和表6;并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。
1、细胞因子释放综合征、神经毒性(包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)的管理
A、细胞因子释放综合征
1）表3总结了细胞因子释放综合征的推荐处理建议，请根据临床表现诊断细胞因子释放综合征，评估和治疗导致发热、缺氧和低血压的其他病因。
2）如果疑似细胞因子释放综合征，暂停用药，直至病情缓解。根据表3中的推荐处理建议进行处理，并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。
3）细胞因子释放综合征的支持性治疗，可能包括针对重度或危及生命的细胞因子释放综合征的重症监护。考虑进行实验室检查，以监测弥漫性血管内凝血(DIC)、血液学参数以及肺、心脏、肾和肝功能。
表3：针对细胞因子释放综合征（CRS）推荐建议
等级a | 表现症状 | 措施 |
1级 | 温度≥100.4°F(38°C)b | 1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药c 2、在下一剂用药前予以预处理药物 |
2级 | 温度≥100.4°F(38°C)，且: 1、对液体有反应但不需要血管加压药的低血压 2、低流量鼻插管或漏气的需氧量 | 1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药c 2、每日监测患者，持续48小时，直至下一次服用ELREXFIO。指导患者保持在医疗机构附近，并考虑住院。 3、在下一次服用ELREXFIO之前，服用预处理药物。 |
3级（首次出现） | 体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要一种抗利尿激素治疗或不需要抗利尿激素治疗的低血压，和或 2、需使用高流量鼻插管、面罩、非换气面罩或文丘里面罩供氧 | 1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药c 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护 3、下一剂用药后,患者应住院48小时 4、在下一剂用药前予以预处理药物 |
3级（经常性） | 体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要一种抗利尿激素治疗或不需要抗利尿激素治疗的低血压，和/或 2、需使用高流量鼻插管、面罩、非换气面罩或文丘里面罩供氧 | 1、水久停药 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护 |
4级 | 体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要多种血管加压药(不包括血管加压素)的低血压，和/或 2、正压（如持续气道正压[CPAP]、双水平气道正压[BiPAP]、插管和机械通气） | 1、永久停止ELREXFIO治疗。 2、提供支持性治疗，其中可能包括重症监护。 |
B、神经毒性(包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)
1)免疫效应细胞相关神经毒性综合征和神经毒性的推荐处理建议见表4和表5。在首次出现神经毒性相关体征(包括疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)时，即暂停用药并考虑进行神经学评估，需排除导致神经症状的其他原因。
2)提供支持性治疗，可能包括针对包括疫效应细胞相关神经毒性综合征在内，重度或危及生命的神经毒性的重症监护。
3)根据表4中的推荐处理建议进行处理，并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。
表4：免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的推荐建议
等级a | 表现症状b | 措施 |
1级 | 1、免疫效应细胞相关神经每性综合征评分7-9c 2、或意识水平下降d:自发觉醒 | 1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解c 2、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理 3、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作 |
2级 | 免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分3-6c 或意识水平下降d:通过声音刺激觉醒 | 1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解c 2、每6小时静脉注射地塞米松10mg,继续使用地塞米松直到缓解至二1级，然后逐渐减量 3、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理 4、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作 5、下一剂用药后,全天候监测患者48小时，指导患者待在医疗机构附近，并考虑住院治疗 |
3级（首次发病） | 免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0-2c 或意识水平下降d:通过触觉刺激觉醒 或癫痫d: 1、任何局灶性或全身性癫痫,临床发作，迅速消退,或 2、脑电图(EEG)非惊厥性发作,经干预缓解 或颅内压升高：神经影像学显示局灶性/局部水肿d | 1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解c 2、每6小时静脉注射地塞米松‘10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥I级,然后逐渐减量 3、监测神经症状,并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理 4、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作 5、下一剂用药后，患者应住院48小时 6、提供支持性治疗,可能包括重症监护 |
3级（复发） | 免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0-2c 或意识水平下降d:通过触觉刺激觉醒 或癫痫d: 1、任何局灶性或全身性癫痫,临床发作，迅速消退，或 2、脑电图(EEG)非惊厥性发作，经干预缓解 或颅内压升高：神经影像学显示局灶性/局部水肿d | 永久停药c 1、每6小时静脉注射地塞米松10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥I级，然后逐渐减量 2、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理 3、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作 4、下一剂用药后，患者应住院48小时 5、提供支持性治疗，可能包括重症监护 |
4级 | 免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0c 或意识水平下降d: 1、患者无法唤醒或需要强烈或重复的触觉刺激才能唤醒,或 2、麻木或昏迷 或癫痫d: 1、危及生命的长时间癫痫发作(>5分钟)，或 2、反复临床或电性癫痫发作，期间未恢复到基线永平 运动发现d: 深度局灶性运动无力，如偏瘫或截瘫 或颅内压升高/脑水肿d,体征/症状如下: 1、神经影像学显示弥漫性脑水肿，或 2、去大脑或去皮层的僵直，3、或颅内神经VI麻痹,或 4、视神经乳头水肿，或 5、库欣三联征 | 1、永久停药 2、每6小时静脉注射地塞米松10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥1级，然后逐渐减量 3、或考虑甲泼尼龙1,000mg/天，静脉给药3天 4、监测神经症状,并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理 5、考虑使用非镇静、抗癫痫发作药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作 6、提供支持性治疗，可能包括重症监护 |
a.依据美国移植和细胞治疗学会(ASTCT) 2019年ICANS分级标准。
b.管理层乃根据不可归因于任何其他原因的最严重事件而定。
c.如果患者苏醒并能够进行免疫效应细胞相关脑病(ICE)评估，则评估:定向(以年、月、市、医院为定向= 4分)；命名(命名3个对象，如指向时钟、笔、按钮= 3分)；遵循命令(例如，“向我展示两个手指”或“闭上眼睛伸出舌头”= 1分)；写作(写出标准句子的能力= 1分)；注意和(从100倒数10 = 1分)。如果患者无法入睡且无法进行ICE评估(4级ICANS) = 0分。
d.不可归因于任何其他原因。
e.有关延迟给药后重新启动ELREXFIO的建议，参见表2。
f.所有地塞米松给药参考文献均为地塞米松或等效药物。
表5：针对神经毒性的管理建议[不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)]
不良反应 | 等级 | 措施 |
神经毒性(不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征) | 1级 | 暂停用药直至神经毒性症状缓解或稳定 |
2级 3级（首次出现） | 1、暂停用药直至神经毒性症状缓解缓解至≥1级 2、提供支持性治疗 | |
3级（复发） 4级 | 1、永久停药 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护 |
表6：其他不良反应的推荐剂量调整
不良反应 | 严重程度 | 措施 |
血液学不良反应 | 中性粒细胞绝对计数>0.5x109YL | 暂停用药，直至中性粒细胞绝对计数≥0.5x109/Lb |
发热性中性粒细胞减少 | 暂停用药，直至中性粒细胞绝对计数0.5x109/L，且发热消退b | |
血红蛋白低于8g/dL | 暂停用药，直至血红蛋白≥8g/dLb | |
血小板计数>25,000/mcL血小板计数在25,000-50,000/mcL作出血 | 暂停用药，直至血小板计数25,000/mcL，且无出血证据b | |
感染和其他非血液学不良反应a | 3级 | 暂停用药，直至不良反应改善至≤1级或达到基线水平b |
4级 | 1、考虑永久停药 2、如果未永久停药,则暂停后续用药剂量(例如递增给药方案后续的给药剂量)，直至不良反应改善至≤1级 |
a依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)，版本5.0。
b有关延迟给药后重新启动ELREXFIO的建议，参见表2。
五、制备和给药说明
1、制备
1）Elrexfio仅供专业的医疗保健提供者皮下注射给药，并由有充足经验的医疗人员使用适当的医疗设备处理细胞因子释放综合征、神经毒性(包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)相关的严重不良反应。
2）Elrexfio(Elranatamab-bcmm)规格为76mg/1.9mL(40mg/mL)和44mg/1.1mL(40mg/mL)药瓶内的溶液均为即用型溶液，给药前无需稀释。
3）Elrexfio是一种澄清至略浑浊、无色至浅棕色液体溶液，在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查液体是否存在颗粒物质和变色，如果存在，请勿使用。
4）需采用无菌技术制备和给药，配制好的单瓶溶液仅供单个患者一次性使用，不含任何防腐剂。
5）根据所需剂量，按照以下说明(见表7)制备Elrexfio，使用44mg/1.1mL(40mg/mL)的单剂量药瓶进行递增剂量1或递增剂量2给药。
6）从2-8℃冷藏储存条件下，取出适当规格的药瓶，并自然放置至室温15-30°C，不得以任何其他方式加热Elrexfio。
7）将患者所需的注射量从药瓶中，抽取至配有不锈钢注射针头(30G或更宽)和聚丙烯或聚碳酸酯材料制成且规格适当的注射器中。药瓶中若有未使用的药液，请丢弃剩余部分。
表7：注射体积
总剂量(mg) | 注射量 |
12 mg | 0.3毫升 |
32毫克 | 0.8毫升 |
76毫克 | 1.9毫升 |
2、给药
1）将患者使用Elrexfio(Elranatamab-bcmm)所需的注射量，注射到腹部皮下组织中(首选注射部位)，或可将Elrexfio注射到其他部位(例如大腿)的皮下组织中。
2）不得注射到纹身、疤痕或皮肤发红、瘀伤、敏感、坚硬或不完整的区域。
3、制备好并抽取至注射器中的Elrexfio储存条件
如果制备好并抽取至注射器中的Elrexfio不立即使用，则需将注射器储存在2-30°C，最多可保存4小时。
不良反应
常见的不良反应：
1、细胞因子释放综合征(CRS)、疲劳、注射部位反应
2、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、肺炎、食欲减退
3、咳嗽、恶心和发热、皮疹、腹泻。
最常见的3至4级实验室检测异常(≥30%)为：淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、白细胞减少和血小板减少。
严重不良反应包括：
1、肺炎(25%)、脓毒症(13%)、CRS (13%)、上呼吸道感染(4.4%)
2、急性肾损伤(3.8%)、尿路感染(3.3%)、新冠肺炎病(3.3%)
3、脑病(3.3%)、发热(2.2%)和发热性中性粒细胞减少(2.2%)。
注意事项
1、细胞因子释放综合征(CRS)
ELREXFIO可引起CRS，包括危及生命或致命的反应，CRS的临床体征和症状可能包括但不限于发热、缺氧、寒战、低血压、心动过速、头痛和肝酶升高。
2、神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)
ELREXFIO可导致严重或危及生命的神经毒性，包括ICANS；神经系统毒性包括头痛(18%)、脑病(15%)、运动功能障碍(13%)、感觉神经病(13%)和格林-巴利综合征(0.5%)。
3、感染
ELREXFIO可导致严重的、危及生命的或致命的感染。
4、嗜中性白血球减少症
ELREXFIO可引起中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。
5、肝中毒
ELREXFIO可引起肝毒性。
6、胚胎毒性
根据其作用机制，对孕妇给予ELREXFIO可能会对胎儿造成伤害。
特殊人群用药
1、怀孕
根据作用机制，对孕妇给予ELREXFIO可能会对胎儿造成伤害。
2、哺乳
由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在使用ELREXFIO治疗期间和最后一次给药后4个月内不要进行母乳喂养。
3、具有生殖潜力的男性和女性
有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用ELREXFIO后4个月内使用有效避孕方法。
4、儿童使用
目前尚未确定ELREXFIO在儿科患者中的安全性和有效性。
5、老年用药
与较年轻的患者相比，在65-74岁的患者中未观察到安全性或有效性的总体差异。临床研究未纳入足够数量的75岁或以上患者，无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。
禁忌症
无
药物相互作用
CYP底物
1、Elrexfio可引起细胞因子释放，细胞因子可能抑制细胞色素P450(CYP)酶的活性，导致CYP底物的暴露量增加。对于某些CYP底物，微小的浓度变化可导致严重不良反应。当与Elrexfio联合给药时，监测此类CYP底物的毒性或药物浓度。CYP底物包括紫杉醇、奥美拉唑和右美沙芬。
2、在Elrexfio第1天首次给药后和第4天32mg给药后长达14天内，以及细胞因子释放综合征发生期间和发生后，更可能导致CYP底物暴露量增加。
成分
本品的主要成分为elranatamab-bcmm
性状
清澈至微乳白色、无色至浅棕色的液体溶液
贮存方法
在2°C至8°C温度下冷藏在原纸箱中。
避光保存。
请勿冷冻或摇晃药瓶或纸盒。
生产厂家
美国辉瑞（Pfizer Inc）
