索托拉西布Sotorasib的颅内活性怎么样
在过去的二十年中，已经确定了NSCLC的多种分子改变和针对具有可操作的致癌改变的患病者的靶向医治。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)突变是肺腺癌患病者中最常见的致癌驱动突变，多达四分之一的患病者存在。RAS蛋白通过激活不同的效应子来调节讯号转导，从而控制各种细胞功能。G12C、G12V和G12D是KRASG12C的主要KRAS突变大约13%的NSCLC患病者存在突变。
直到最近，KRAS才不再被视为不可成药的靶标，几种专门针对KRASG12C的新药品显示出有希望的结果。Sotorasib索托拉西布是一种共价KRASG12C抑制剂，通过不可逆地结合开关II袋将KRAS锁定在其非活性GDP结合状态，在CodeBreaK100I期试验中对129名先前接受过医治的晚后期或转移扩散性KRASG12C突变患病者进行了评估恶性肿瘤，包括59名NSCLC患病者。NSCLC患病者的总缓解率(ORR)为32.2%(95%CI:20.62–45.64)，疾病控制率(DCR)为88.1%(95%CI:77.07–95.09)。这在一项仅在126名NSCLC患病者中进行的单组II期试验中得到证实，该试验显示ORR为37.1%（95%CI：28.6-46.2），DCR为80.6%（95%CI：72.6-87.2）。此外，报告的无进展生存期为6.8个月（95%CI：5.1-8.2），中位总生存期为12.5个月（95%CI：10.0无法评估）。然而，像我们这样的未经医治的活动性脑转移扩散患病者被排除在这些试验之外。
最近，对正在进行的1/2期CodeBreaK100试验中包含的NSCLC患病者进行的事后分析结果显示，在既往局部医治（如放射性疗法或外科手术）后具有稳定脑转移扩散的KRASG12C突变NSCLC患病者的颅内完全缓解。在事后分析中包括的174名KRASG12C突变NSCLC患病者中，40名患病者在基线时有稳定的脑转移扩散。这40名患病者的ORR为25%，而132名无脑转移扩散的可评估患病者的ORR为41.7%。174名患病者中有16名(9.2%)有基线和至少一名医治脑扫描可评估反应评估，显示颅内DCR为87.5%（14/16名患病者）。
相比之下，在我们的案例中，sotorasib医治在无病症但活跃、未经医治且可测量的脑转移扩散的情况下表现出颅内反应，在医治开始后数周内几乎完全缓解，质疑这些患病者是否需要前期局部医治策略。在具有其他致癌驱动基因改变（如ALK和EGFR）的患病者中，新一代TKI（如奥希替尼、艾乐替尼和劳拉替尼）已证明具有颅内活性，并且通常能够推迟对脑转移扩散的局部医治。对于接受sotorasib医治的患病者，这是不是一种安全的策略必须在临床实验中进行评估。这种策略的一个优点可能是避免或延迟放射性疗法对大脑的毒性。虽然我们确实观察到我们患病者对sotorasib的反应令人印象深刻，但反应坚持时间短且经过几个月的医治后病症性脑进展迅速，这表明如果选择这种延迟策略，则需要通过脑成像进行密切监控。
针对这个问题的几项试验正在计划中或已经在招募中。目前正在招募的1b期研究正在研究sotorasib作为KRASG12C突变NSCLC患病者的单一治疗方法医治脑转移扩散，以及与其他抗肿瘤治疗方法联合医治晚后期实体瘤。此外，一项I/II期试验正在研究sotorasib与MVASI（一种贝伐珠单抗生物仿制药物）联合用于患有晚后期KRASG12C突变NSCLC且伴有小的未经医治的脑转移扩散的受试者。这些研究的结果包括KRASG12C-突变的NSCLC和未经医治的脑转移扩散将更多地阐明这些患病者的最好管理，尤其是sotorasib的颅内活性。
最近，关于KRASG12C抑制获得性耐受药物机制的第一个数据已经出现。正如EGFRTKI所见，新的KRAS突变作为KRAS依赖性，替代途径的激活和谱系可塑性作为KRAS独立的耐受药物机制正在被观察，并且耐受药物类别的知识可能与检查新靶点和也许将来能够克服耐受药物性。
