司美格鲁肽、替西帕肽.....降糖、减重怎么用？

司美格鲁肽注射液可以说是当下全球最炙手可热的药物，但其同样面临竞争者来势汹汹的局面。其中，替西帕肽（Tirzepatide 注射液）居于首位。结合现有的证据，本文将就二者的作用机制、适应症、用法用量、注意事项、有效性和安全性、上市情况进行简要介绍，希望帮助临床医师更好地了解这两个药物，最终促进未来的临床合理用药。

▍ 作用机制

司美格鲁肽是一款长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，它通过激活 GLP-1 受体而刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。司美格鲁肽降低血糖的机制还包括促进饱腹感、降低摄食量以及延缓胃排空。

替西帕肽是一种新型胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，每周给药一次。GLP-1 和 GIP 都属于肠促胰素，是由人体胃肠道黏膜分泌的多肽，前者通过葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空从而实现降糖和控制体重的作用；

后者通过葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌改善血糖，增强白色脂肪组织的健康扩张从而改善胰岛素敏感性，通过作用于中枢降低摄食量控制体重，并且增强 GLP-1 的厌食作用，以及通过减少恶心而增加 GLP-1 的效能。（参考文献：How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1?）

▍ 适应症

司美格鲁肽和替西帕肽的适应症均为在饮食控制和运动基础上，用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制；司美格鲁肽注射剂还用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险和减重治疗。

关于减重的适应证，FDA 已批准了替尔泊肽进入快速通道审批程序。

在近期发布的超药品说明书用药目录（2023 年版）中，规格为 1.34 mg/mL，1.5 mL 和 1.34 mg/mL，3 mL 的司美格鲁肽注射液可超说明书用于治疗 BMI > 27 kg/m2 合并至少一项肥胖并发症的患者；或者 BMI > 30 kg/m2 的单纯性肥胖患者。

▍ 用法用量

（1）司美格鲁肽注射液：

腹部、大腿或上臂皮下注射。

司美格鲁肽的起始剂量为 0.25 mg 每周一次。4 周后，应增至 0.5 mg，每周一次。在以 0.5 mg 每周一次治疗至少 4 周后，剂量可增至 1 mg 每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。本品 0.25 mg 并非维持剂量。不推荐每周剂量超过 1 mg。

在用于肥胖患者时，推荐患者从小剂量（0.25 mg，ih，qw）开始使用，逐渐增加至每周 2.4 mg。如患者不耐受，可减少至 1.7 mg/w，最长 4 周，4 周后增加至维持剂量（即 2.4 mg/w）。

（2）司美格鲁肽片：

口服。初始剂量，每次 3 mg，每天一次，持续 30 天。3 mg 剂量用于初始用量，对血糖控制无效。服用 3 mg 剂量 30 天后，剂量增加，每次 7 mg，每天一次。如果需要额外的血糖控制，服用 7 mg 剂量至少 30 天后，剂量可以增加到每次 14 mg，每天一次。不建议服用两片 7 mg 司美格鲁肽片来达到 14 mg 剂量。

（3）替西帕肽：

腹部、大腿或上臂皮下注射。推荐起始剂量为每周 1 次皮下注射 2.5 mg，4 周后增加至每周 1 次皮下注射 5 mg，如果需要额外的血糖控制，在目前剂量的基础上至少 4 周后增加 2.5 mg 的剂量，最大剂量为每周 1 次皮下注射 15 mg，每天任何时间、随餐或不随餐给药每周 1 次。

▍ 注意事项

司美格鲁肽和替尔泊肽均不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。禁用于甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征 2 型患者的个人或家族史。

▍ 有效性和安全性

SURPASS-2 [1] 研究比较了替西帕肽5 mg（n = 470）、10 mg（n = 469）和 15 mg（n = 470）与司美格鲁肽 1 mg（n = 469）的降糖效果。

结果显示，相较于基线 HbA1c（8.3%）水平，替西帕肽5 mg、10 mg 及 15 mg 使受试者 HbA1c 水平较基线的平均变化分别为 -2.01%、-2.24%、-2.30%；5 mg、10 mg、15 mg 替西帕肽组与司美格鲁肽组的估计差值分别为 -0.15%、-0.39%、-0.45%。与司美格鲁肽 1 mg相比，替西帕肽5 mg、10 mg 及 15 mg 的体重下降幅度更大。

替西帕肽组和司美格鲁肽组最常见的不良反应为胃肠道反应（恶心，17 ~ 22% 和 18%；腹泻，13 ~ 16% 和 12%；呕吐，6 ~ 10% 和 8%），且以轻中度为主。在使用替西帕肽的患者中，低血糖（血糖水平 < 54 mg/dL）发生率分别为 0.6%（5 mg 组）、0.2%（10 mg 组）和 1.7%（15 mg 组）；使用司美格鲁肽患者的低血糖发生率为 0.4%。

一项随机、双盲、对照的 Ⅲ 期临床研究[2] ，共纳入 2539 例体质量指数（BMI）≥ 30 kg/m2 或 ≥ 27 kg/m2 且至少有一种肥胖并发症（不包括糖尿病）的成年人。所有受试者等比例随机分到替西帕肽 5 mg、10 mg、15 mg 与安慰剂组，主要终点为体重较基线变化的百分比和体重减少 ≥ 5% 的受试者比例。

结果显示，在 72 周时平均体重变化百分比分别为：替尔泊肽 5 mg -15.0%，10 mg -19.5%，15 mg -20.9%，安慰剂 -3.1%（与安慰剂的所有比较 P<0.001）。减重 ≥ 5% 的受试者比例分别为 5 mg 85%，10 mg 89%，15 mg 91%，安慰剂为 35%（与安慰剂的所有比较 P < 0.001)，10 mg 和 15 mg 组中分别有 50% 和 57% 的受试者体重下降 ≥ 20%。

替西帕肽最常见的不良反应为胃肠道反应，且大多数为轻中度，主要发生在剂量递增期间。

替西帕肽的安全性与其他肠促胰素类药物相似。一项纳入 7 篇随机对照试验的 Meta 分析显示[2] ，替西帕肽的胃肠道反应（如恶心、呕吐和腹泻）较安慰剂有显著提升，但大多数为轻度至中度。其他不良反应尤其是低血糖并未发现两组间有明显区别。但由于上市时间较短，实际安全性还有待上市后的表现。

▍ 上市情况

司美格鲁肽目前有注射和口服两种剂型在美国上市，分别为司美格鲁肽注射液 (商品名：OZEMPIC，规格：2 mg/1.5 mL、4 mg/3 mL、8 mg/3 mL、2 mg/3 mL；商品名：WEGOVY，规格：0.25 mg/0.5 mL、0.5 mg/0.5 mL、1 mg/0.5 mL、1.7 mg/0.75 mL、2.4 mg/0.75 mL）、司美格鲁肽片（商品名：Rybelsus，规格：3 mg、7 mg、14 mg）。

其中注射剂型（商品名：诺和泰，规格：2 mg/1.5 mL（1.34 mg/mL）、4 mg/3 mL（1.34 mg/mL），预填充注射笔）于 2021 年 4 月在我国批准上市，口服剂型尚未在我国获批。

替西帕肽（Tirzepatide 注射液）于 2022 年 5 月在美国上市（商品名：MOUNJARO，规格：2.5 mg/0.5 mL、5 mg/0.5 mL、7.5 mg/0.5 mL、10 mg/0.5 mL、12.5 mg/0.5 mL、15 mg/0.5 mL）。2022 年 9 月向国家药品审评中心提交了替尔泊肽注射液上市申请。目前已经正式获批。